2. 邯郸市中心医院 心血管内科, 河北 邯郸 056001;
3. 邯郸市中心医院 人事科, 河北 邯郸 056001;
4. 邯郸市中心医院 血液净化科, 河北 邯郸 056001
2. Department of Cardiovascular Medicine, Handan Central Hospital, Handan 056001, China;
3. Department of Human Resource, Handan Central Hospital, Handan 056001, China;
4. Department of Blood Purification, Handan Central Hospital, Handan 056001, China
细菌感染是慢性心力衰竭急性发作住院的诱因之一，增加心力衰竭患者的住院时间及病死率，且与出院后的不良事件相关。早期精准的诊断及治疗能够改善患者的远期预后，降低病死率。然而，有超过1/3的慢性心力衰竭急性发作患者白细胞计数及体温是正常的[1]；另外急性左心衰与肺部感染的症状、体征及影像学存在一定的重叠[2]。因此，这些患者需要快速及床旁应用的生物学标志物进行细菌感染诊断，指导进一步的抗感染治疗。血清降钙素原(procalcitonin，PCT)是目前敏感性及特异性均高的细菌学检测生物学标志物，其特异性达89.15%[3]。但目前尚无PCT升高与缺乏典型临床感染特征的慢性心力衰竭急性发作患者临床评估的研究。本研究探讨PCT有意义的升高和无明确感染证据的慢性心力衰竭急性发作患者临床基本特征及预后的相互关系。
1 对象与方法 1.1 研究对象对2015年2月—2017年12月于邯郸市中心医院住院的慢性心力衰竭急性发作患者进行前瞻性研究。依据2014年心力衰竭指南[4]标准对患者进行诊断。纳入标准：有明确慢性心力衰竭病史，入院前出现乏力、气短、呼吸困难、静脉压增高导致的肺水肿等临床表现。Simpson法测量左室功能(LVEF)≤40%及左心室收缩末期容积指数≤97 mL/m2或脑钠肽(BNP)≥400 pg/mL。影像学检查显示双肺纹理紊乱增粗。排除标准：入院前有明确呼吸道感染的诱因，入院时腋下温度≥38℃，咳嗽、咳痰，血常规提示中性粒细胞≥10×109/L或百分比≥75%，明确败血症或者已经有明确需要抗菌药物治疗的患者。患者存在免疫系统疾病；已知的特殊原因感染；已知具有明确感染灶。
1.2 研究方法记录入选者入院时用药前临床基础特征及实验室检测指标。指标测量：双抗夹心免疫发光法检测PCT，生化室进行生物学指标的测量。将上述入选的患者依据PCT水平分为PCT升高组及PCT正常组，定义PCT≥0.25 ng/mL为有意义增高。对比两组患者的临床基线特征。应用logistic回归分析PCT升高的危险因素。评估入院48 h后患者标准化治疗效果，治疗有效的定义为患者呼吸困难症状改善：平卧24 h无静息下呼吸困难表现；肺内啰音减少至中肺以下；48 h后BNP水平降低至入院时的30%以下，与原水平相比，心率减低10%~15%[4-5]。将两组患者30 d内全因死亡/再住院率进行比较。
1.3 统计方法应用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料用x±s表示，计数资料用率表示，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。应用多因素logistic回归分析判断PCT升高的危险因素。P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者临床基础特征共纳入593例慢性心力衰竭急性发作患者，其中PCT正常组521例，PCT升高组72例。PCT升高组患者心率高于PCT正常组(P＜0.001)；PCT升高组中存在肺部啰音及心功能Ⅲ/Ⅳ级患者所占比例均高于PCT正常组(P＜0.05)。实验室检查结果中，PCT升高组的C反应蛋白(CRP)、白细胞计数、血尿素氮(BUN)及肌酐高于PCT正常组，而PCT升高组的血红蛋白及血清蛋白水平低于PCT正常组，差异均有统计学意义(均P＜0.05)；两组患者的年龄、性别、血压、血电解质、心力衰竭指标、BNP及射血分数比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05)。两组患者PCT升高单因素分析见表 1。
| 表 1 两组慢性心力衰竭急性发作患者PCT升高单因素分析 Table 1 Univariate analysis on elevation of PCT in two groups of patients with acute attack of CHE |
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根据是否为PCT升高为因变量(PCT升高=1，PCT未升高=0)，以两组单因素分析差异有统计学意义的变量为自变量，采用多因素logistic回归分析证实心率增快、肺水肿、白细胞计数、BUN与PCT升高呈正相关；而血红蛋白及血清蛋白与PCT的升高呈负相关，其中白细胞计数的OR值最高(OR=2.19)。见表 2。
| 表 2 慢性心力衰竭急性发作患者PCT升高多因素logistic回归分析 Table 2 Logistic regression analysis on elevation of PCT in patients with acute attack of CHE |
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标准化治疗48 h后，PCT正常组有67.9%的慢性心力衰竭急性发作患者症状明显改善，高于PCT升高组的55.6%，差异有统计学意义(P=0.04)。见表 3。
| 表 3 两组慢性心力衰竭急性发作患者治疗48 h后疗效比较[%(n)] Table 3 Comparison in therapeutic effect between two groups of patients with acute attack of CHE after 48 hours of treatment (%[n]) |
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PCT升高组慢性心力衰竭急性发作患者30 d全因死亡/再住院率(30.6%)高于PCT正常组(18.8%)，差异有统计学意义(P=0.02)。见表 4。
| 表 4 两组慢性心力衰竭急性发作患者30 d全因死亡/再住院率比较[%(n)] Table 4 Comparison in 30-day all-cause mortality/readmission rates between two groups of patients with acute attack of CHE after 48 hours of treatment (%[n]) |
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本研究评估了慢性心力衰竭急性发作但尚无明确感染证据的患者PCT水平与流行病学、临床基础特征及预后的关系。排除肺部感染患者且无上呼吸道感染前驱症状，排除咳嗽但无痰且痰培养阴性患者；排除入院时腋下温度≥38℃、肺部影像学检查存在实变或明确斑片状影像者；剔除恶液质或免疫系统疾病存在感染未导致白细胞及相关感染指标及时升高的患者。结果显示，共有13.8%的受试患者PCT水平增高(PCT≥0.25 ng/mL)。2012年，降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识[6]给予了判断呼吸道感染PCT水平临床意义和处置意见，如PCT质量浓度＜0.1 ng/mL，基本排除细菌感染的可能性；如PCT为0.15~0.25 ng/mL，表明细菌感染的可能性不大，不建议应用抗菌药物；PCT≥0.25且＜0.5 ng/mL时，表明可能存在需要治疗的细菌感染，建议应用抗菌药物；PCT≥0.5 ng/mL时存在细菌感染，强烈建议应用抗菌药物。因此，本研究选择了PCT≥0.25 ng/mL为临床有意义的增高，但剔除了PCT≥0.5 ng/mL的患者。logistic回归分析显示心率增快、肺水肿、BUN和白细胞计数与PCT升高呈正相关，而血红蛋白及血清蛋白与PCT的升高呈负相关。白细胞计数的相关性最大[OR=2.19 (95%CI：1.76~2.73), P＜0.001]。PCT升高组患者规范化治疗48 h后疗效(55.6%)低于PCT正常组(67.9%)，PCT升高组患者30 d全因死亡/再住院率(30.6%)也高于PCT正常组(18.8%)。
白细胞计数和PCT水平有强的相关性。白细胞计数升高是细菌感染的特征，还与病原体相关。白细胞计数在诊断社区获得性肺炎上是有意义的，且能够用于病因学诊断(典型及非典型或细菌与病毒性感染)。但是无论是社区获得性感染还是医院感染，白细胞计数的细菌性诊断特异性不如CRP及PCT[7-8]。有关PCT在呼吸困难患者中的潜在诊断、预后和治疗效果研究的最早证据来源于心力衰竭试验中的生物标志物研究，PCT对包括心力衰竭在内的所有呼吸困难患者诊断肺部感染时具有显著的附加价值[9]。而Alba等[10]在急诊室评估了急性呼吸困难患者的PCT诊断价值，报道指出，PCT诊断肺炎的曲线下面积(AUC)为0.84(95%CI：0.77~0.91)，定义PCT的诊断截点为0.1 ng/mL；并认为PCT有从急性心力衰竭中更准确确诊及排除高度怀疑肺部感染的作用。所以在筛选病例时，本研究排除了有明确感染的患者。因为本研究的目的是评估PCT是否具有筛选需要应用抗菌药物治疗的潜能，从而对急性左心衰患者早期应用且不盲目应用抗菌药物。PCT增高且未应用抗菌药物治疗的急性左心衰患者的临床预后效果更差。而心力衰竭未合并感染患者应用抗菌药物不但浪费资源，而且可能带来不利影响。
Villanueva等[11]证实，PCT是无感染证据的心力衰竭患者再住院及病死率增高的独立性危险因素。本实验结论表明，心力衰竭患者如果PCT出现有意义的升高则提示预后不佳，PCT升高同样会增加30 d内全因死亡/再住院发生率。低蛋白血症、低血红蛋白及血尿素氮、肌酐等参数与PCT升高相关。尽管缺乏特异性，但这些指标可以在细菌感染时普遍出现变化。另外，PCT升高患者出现心率增快、肺水肿超过2/3肺野提示细菌感染。PCT检查可以为发现慢性心力衰竭患者是否存在潜在的细菌感染或者存在未治疗的细菌感染提供支持。同样Demissei等[12]证实PCT水平升高的急性左心衰发作患者预后不佳，可能存在未诊断的细菌感染。
总之，当慢性心力衰竭急性发作患者缺乏典型细菌感染的症状体征时，PCT水平的增高预示细菌感染，同样也证实了PCT水平增高患者预后不佳，30 d内全因死亡/再住院发生率较高，且48 h后的治疗效果较PCT正常组差。虽然随机对照研究[13-14]证实PCT指导急性左心衰患者抗菌药物的应用可减少再住院及住院费用，但此类患者是否真正具有细菌感染需要血培养等相关金指标进行诊断，是否需要抗菌药物治疗则需要进一步的实验证实。本研究存在的局限：PCT取值≥0.25 ng/mL，是因为大于此值的患者出现肺部感染的可能性大。但不是所有研究的细菌性肺炎患者PCT水平均高，确诊的细菌性肺炎患者中有PCT＜0.1 ng/mL的患者[6]。在PCT升高组中，超过1/3的患者未使用金标准诊断工具，特别是用细菌培养证实细菌感染的存在及感染病原体。Mollar等[15]研究认为确诊细菌感染很重要，因为急性心力衰竭患者的PCT水平有轻度的升高，但PCT与IL-6及TNT等促炎因子不相关。
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