2. 西安市第八医院重症医学科, 陕西 西安 710068;
3. 西藏自治区阿里地区人民医院内科, 西藏 阿里 859000;
4. 西藏自治区阿里地区人民医院检验科, 西藏 阿里 859000
2. Intensive Care Unit, The Eighth Hospital of Xi'an, Xi'an 710068, China;
3. Department of Internal Medicine, Ngari Prefecture People's Hospital, Tibet 859000, China;
4. Department of Clinic Laboratory, Ngari Prefecture People's Hospital, Tibet 859000, China
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染可从无症状的持续感染状态发展为慢性乙型肝炎、肝硬化、失代偿性肝病和/或肝细胞癌。无症状的HBV持续性感染和慢性HBV感染的5年病死率 < 4%，而失代偿期肝病和肝细胞癌患者5年病死率则>50%[1]，造成严重的疾病负担。研究HBV感染，特别是其慢性化进展具有重要意义。西藏阿里地区位于青藏高原西南部，平均海拔4 500 m，自然条件恶劣，当地居民健康状况较差，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性率高达20.33%[2-3]，远高于全国平均水平[4-5]。但关于HBV感染慢性化进展致肝硬化、原发性肝癌的现状尚未见报道。我们通过收集2016年3月—2018年3月阿里地区人民医院就诊的藏族人群临床资料，对阿里地区藏族人群HBV感染现状、乙型肝炎慢性化进展致肝硬化和肝细胞癌等不良结局的现状及相关影响因素进行了分析，现报告如下。
1 对象与方法 1.1 研究对象2016年3月—2018年3月在阿里地区人民医院首次就诊的藏族人群，共2 043例纳入研究。就诊科室包括内科、外科、妇产科、儿科、干部保健科，年龄1个月~80岁，平均(37.56±14.28)岁，其中男性1 080例，女性963例。纳入标准：(1)肝炎，包括慢性HBV携带者、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性乙型肝炎、非活动性HBsAg携带者；(2)肝硬化代偿期，代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹腔积液或肝性脑病等症状或严重并发症；(3)肝硬化失代偿期，患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹腔积液等症状或严重并发症；(4)原发性肝癌，纳入的原发性肝癌患者均有明确的HBV感染证据, 包括肝硬化合并原发性肝癌患者。排除标准：排除非合并HBV感染的酒精性肝损害、药物性肝损害、脂肪肝、其他病毒性肝炎及继发性肝癌。
1.2 研究方法研究对象在阿里地区人民医院分别行HBV血清标志物、肝功能检测及肝影像学检查，参考中华医学会制定的慢性乙型肝炎诊断标准(2015年版)[6]、慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[7]及原发性肝癌诊断标准[8]，结合HBV血清标志物、甲胎蛋白，肝功能水平，肝影像学结果综合判定其慢性乙型肝炎进展情况。(1)HBV血清标志物及生化检测：采用静脉穿刺采集空腹静脉血，分离血清，HBV血清标志物和甲胎蛋白使用酶联免疫方法检测，严格按照说明书进行操作，试剂由英科新创(厦门)科技有限公司生产(HBsAg批号2016015140，HBsAb批号2016015203，HBeAg批号2016015301，HBeAb批号2016015401，HBcAb批号2016015501，甲胎蛋白批号2016101028)，随机选取部分样本进行双孔复核，按试剂盒提供的判断标准进行判断。肝功能水平检测使用日立全自动生化仪及其配套试剂。(2)肝影像学检查：彩色多普勒检查采用GE公司Logiq200彩色多普勒超声诊断仪，凸型探头，频率为3.5 MHz。X射线断层扫描采用西门子公司16排螺旋CT机。
1.3 统计学方法所有数据应用SPSS 19.00进行统计分析。计数资料采用率及构成比描述，采用卡方检验进行分析；使用单因素分析法分析影响阿里地区慢性乙型肝炎不良结局的相关因素，以P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 阿里地区藏族就诊人群HBsAg阳性率现状阿里地区藏族人群的HBsAg阳性率为18.01%(368/2 043)。其中，男性HBsAg阳性率为17.13%(185/1 080)，女性为19.00%(183/963)，性别差异无统计学意义(χ2 = 1.213，P>0.05)。农牧民HBsAg阳性率为23.26%(217/933)，城镇居民为13.60%(151/1 110)，差异具有统计学意义(χ2 = 31.912，P < 0.05)。以肝病为就诊目的的患者HBsAg阳性率为30.11%(112/372)，不以肝病为就诊目的及健康体检人员HBsAg阳性率为15.32%(256/1 671)。
2.2 阿里地区藏族就诊人群不同年龄段HBsAg阳性情况依据慢性乙型肝炎防治指南[7]及中国疾病预防控制中心相关研究，将就诊人群按年龄进行分层，阿里地区藏族人群中，< 5岁、5~14岁、15~29岁、30~39岁、40~49岁、50~59岁、60岁及以上人群HBsAg阳性率分别为4.14%(15/362)、12.73%(14/110)、17.08%(55/322)、24.68%(58/235)、19.94%(65/326)、24.30%(87/358)、22.42%(74/330)，30~39岁及50~59岁两个年龄阶段HBsAg阳性率较高。
2.3 阿里地区HBV感染慢性化进展现状368例HBsAg阳性患者，根据HBV感染慢性化进展现状分为肝炎(236例，64.13%)、肝硬化代偿期(61例，16.58%)、肝硬化失代偿期(39例，10.60%)、原发性肝癌(32例，8.70%)。30岁以下未发现肝硬化及肝癌患者，而30岁以上HBsAg阳性患者共284例，肝炎、肝硬化代偿期、肝硬化失代偿期、原发性肝癌分别占53.52%(152例)、21.48%(61例)、13.73%(39例)和11.27%(32例)。40~49岁为肝硬化代偿期发病高峰期，占34.42%；50~59岁为肝硬化失代偿期发病高峰期，占48.72%。40岁以下未发现原发性肝癌患者，50~59岁为原发性肝癌高峰期，占46.88%(15/32)。见表 1。
| 表 1 阿里地区HBV感染慢性化进展年龄分布[例(%)] Table 1 Age distribution of chronic progress of HBV infection in Ngari Prefecture (No. of cases[%]) |
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将30岁以上肝硬化失代偿期及原发性肝癌患者划为不良结局组，肝炎及肝硬化代偿期患者划为对照组。单因素分析，结果显示，男性、年龄≥50岁、农牧民、母婴传播、对乙型肝炎了解不足、饮酒、生活习惯不规律、未规律治疗为阿里地区乙型肝炎患者进展为肝硬化失代偿期及原发性肝癌等不良结局的相关因素。见表 2。
| 表 2 阿里地区乙型肝炎患者不良结局的单因素非条件logistic回归分析 Table 2 Univariate unconditional logistic regression analysis on poor outcome of hepatitis B patients in Ngari Prefecture |
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将单因素分析有意义的影响因素引入多因素非条件logistic分析，结果显示，年龄≥50岁、母婴传播、对乙型肝炎不了解、饮酒、生活习惯不规律、未规律治疗OR值均大于1，为阿里地区乙型肝炎患者进展为肝硬化失代偿期及原发性肝癌等不良结局的危险因素。见表 3。
| 表 3 阿里地区乙型肝炎患者进展为不良结局的多因素logistic回归分析 Table 3 Multivariate logistic regression analysis on poor outcome of hepatitis B patients in Ngari Prefecture |
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我国是世界上HBV感染及其相关肝硬化患者数量最多的国家，但对于HBV感染慢性化进展情况及分布特征研究较少[1]，高海拔地区人群HBV感染情况更鲜见报道。本研究显示，西藏阿里地区就诊的藏族人群中HBsAg阳性率为18.01%，较2017年李耀妮等[9]研究的HBsAg阳性率20.33%稍低。白桑等[2]研究显示，农牧民HBsAg阳性率高于城镇居民；不同城镇中农牧民HBsAg阳性率为14.1%~30.0%[3]，与本研究接近。本研究中不以肝病为就诊目的及健康体检人员HBsAg阳性率达15.32%，而全国HBsAg阳性率仅为7.18%[10]。由此可知，西藏阿里地区人群HBsAg阳性率高于全国水平，HBV感染的现状，尤其是农牧民的感染现状不容乐观，婴幼儿及儿童人群的感染预防更应重视。
HBV感染的途径主要经血、母婴及性接触传播[11]，母婴传播主要发生在围生期，即在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液[12]。自1992年起，我国建议对婴儿进行乙肝疫苗的常规免疫，2002年将乙肝疫苗纳入计划免疫，并建议新生儿、婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群均需接种乙肝疫苗[13-14]。政策实施以来，全国乙型肝炎的感染率，尤其是婴幼儿及儿童的感染率明显下降。然而，由于西藏自治区，尤其是阿里地区地处偏僻，交通不便，相对闭塞，仍有孕妇在家生产的情况，故可能存在疫苗覆盖率较低，疫苗注射疗程不足，无条件定期监测等问题。同时，存在乙型肝炎患者及携带者的随访管理不到位，对患者家庭成员等高危人群不能有效预防，患者及家属不予重视等问题。
同时，西藏阿里地区乙型肝炎患者慢性化进展为肝硬化及肝癌的比率为35.87%，代偿期肝硬化、失代偿肝硬化、原发性肝癌分别为16.58%，10.60%，8.70%；30岁以上乙型肝炎患者进展为肝硬化及肝癌的比率高达46.48%，代偿期肝硬化、失代偿肝硬化、原发性肝癌分别为21.48%，13.73%，11.27%。文献[15]报道，成年慢性HBV感染者中20%~30%会进展为肝硬化和肝癌，推测阿里地区乙型肝炎患者进展为肝硬化及肝癌的患者比例高于文献报道。此外，阿里地区40~49岁为肝硬化代偿期高峰期，50~59岁为肝硬化失代偿期及原发性肝癌高峰期，早于赵治凤等[16]研究结果，对1 400例肝硬化患者的临床资料进行分析，得出的肝硬化高峰期平均年龄(59.4±7.7)岁，51~60岁年龄段为高峰期。
HBV可引起肝细胞损伤及炎症反应，而炎症反复刺激是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化、原发性肝癌的重要因素[15,17]。故正规的治疗及定期随访非常重要，尤其是符合抗病毒治疗适应证的患者[7]。然而，目前阿里地区尚不能行HBV DNA检测及抗病毒系统治疗。同时，大部分患者对乙型肝炎认知不足，不能定期随访及规范治疗。多因素logistic分析结果显示，年龄≥50岁、患者母亲HBsAg阳性、对乙型肝炎不了解、饮酒、生活习惯不规律、未规律治疗为阿里地区乙型肝炎患者进展为肝硬化失代偿期及原发性肝癌等不良结局的危险因素，以上因素导致了阿里地区乙型肝炎患者慢性化进展更为迅速，肝硬化失代偿等不良结局肝病发生率更高。此外，缺氧会抑制肝细胞再生，加重肝损伤，促进肝纤维化、肝硬化乃至肝癌的发生[18-19]。阿里地区平均海拔4 500米以上，高原缺氧可能也是肝病慢性化进展迅速的一个客观因素。
本研究病例资料来源于2016年3月—2018年3月阿里地区人民医院首次就诊的藏族人群，阿里地区人民医院作为阿里地区唯一的综合性医院，病例资料具有一定的代表性。然而，由于阿里地区地广人稀，尚有部分人群无条件及时去正规医院就诊或体检，不同年龄段人群就诊率也存在差异，使本研究数据也存在一定的局限性。后期研究中，我们将以本研究为基础，拟进行多中心、不同年龄段抽样调查，同时对HBV感染者定期随访，设立病例对照进行前瞻性研究，以弥补不足。
综上所述，西藏阿里地区藏族就诊人群HBsAg阳性率高，慢性化进展迅速，不良结局肝病发生率高，应提高关注。
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