多重耐药菌(multidrug-resistant organism，MDRO)是指对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时耐药的细菌，多重耐药也包括泛耐药(extensive drug resistance, XDR)和全耐药(pan-drug resistance, PDR)^[1]。近年来由于抗菌药物的不合理使用，各种侵入性操作的增加，MDRO已经成为医院感染重要的病原菌。MDRO导致的医院感染呈逐年上升趋势，成为重要的人群健康问题和公共卫生问题^[2]。综合重症监护病房(ICU)是接受危重患者救护的重点科室，也是MDRO医院感染的重灾区^[3]。MDRO感染不仅严重影响医疗质量和患者安全，延长治疗时间，增加患者痛苦，还会给患者家庭、医院和社会带来沉重的经济负担^[4]。据报道，每例MDRO医院感染所造成的直接经济损失为916.61~98 575.00美元不等^[5]。本研究通过回顾性病例对照研究，了解综合ICU住院患者MDRO医院感染的流行特征，分析MDRO医院感染对患者造成的经济负担。

1 资料与方法 1.1 资料来源

利用上海交通大学附属第一人民医院泽信医院感染监测系统，回顾性调查2016—2017年该院综合ICU住院患者中发生MDRO医院感染的病例，了解MDRO医院感染发生率以及感染部位、耐药菌种类的分布。采用配对病例对照研究对ICU患者住院日数和住院相关费用进行分析，病例组为经确诊的MDRO医院感染患者，不包括MDRO社区带入和定植病例。以同期因同类疾病入住ICU未发生医院感染的患者为对照组，按照以下条件1:1匹配选择对照：(1)性别相同，年龄相近(相差10岁以内)，主要诊断接近；(2)排除MDRO社区带入和定植病例；(3)排除死亡病例。利用医院海泰住院电子病历系统收集病例组和对照组患者的一般人口学特征、主要诊断、合并基础疾病、并发症、手术、侵袭性操作、输血、转科等信息。利用医院信息系统(hospital information system，HIS)收集病例组和对照组患者的支付方式、住院日数和住院相关费用信息。

1.2 监测MDRO种类

按照国家卫生与计划生育委员会颁布的《医院感染管理质量控制指标(2015年版)》^[6]监测的MDRO种类，包括耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA)等。

1.3 诊断标准

医院感染诊断标准依据2001年《医院感染诊断标准(试行)》执行^[7]。MDRO感染诊断依据2011年版《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南(试行)》^[8]，同一患者相同部位分离的相同菌株不重复计数。

1.4 统计分析

应用SPSS 20.0对资料进行统计分析。计数资料以频数和百分率表示，正态分布计量资料用均数和标准差进行统计描述，偏态分布资料采用中位数(median, M)和四分位数间距(inter-quartile range, IQR)进行统计描述。对于各种住院相关费用，考虑到通货膨胀的影响，根据国家统计局公布的居民消费价格指数(consumer price index，CPI)进行调整，按照2016年CPI为100，2017年CPI为101.6，将2016年费用折算为2017年水平^[9]。正态分布计量资料的组间比较采用t检验，率的组间比较采用χ²检验，非正态分布的组间比较采用非参数检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 MDRO医院感染患者基本情况

2016—2017年综合ICU住院患者共1 368例，MDRO医院感染患者103例，感染率为7.5%。其中，2016年综合ICU住院患者664例，MDRO医院感染患者71例，感染率为10.7%；2017年综合ICU住院患者704例，MDRO医院感染患者32例，感染率为4.5%。2017年MDRO医院感染率低于2016年，差异有统计学意义(χ²=17.856，P＜0.001)。纳入研究的103例MDRO医院感染患者中，男性77例(74.8%)，女性26例(25.2%)，男女性别比为3.0:1；年龄1~88岁，平均(60.2±16.5)岁。

2.2 MDRO感染

纳入研究的130例次MDRO医院感染，主要感染部位是下呼吸道感染(非呼吸机相关肺炎)，占50.0%，其次为呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)和手术部位感染(surgical site infection，SSI)，分别占16.9%和10.8%。2017年VAP和SSI所占比例较2016年大幅下降，而血流感染(非中央导管相关血流感染)上升至感染部位的第二顺位，由2016年的1.1%上升至10.3%。见表 1。

2.3 MDRO医院感染耐药菌种类

103例MDRO医院感染患者共检出耐药菌133株，其中排名前三位的耐药菌分别为CRAB(42.9%)、MRSA(24.8%)、CRPA(24.0%)。2016年CRPA位于第二顺位，2017年下降至第三顺位，而MRSA占比超过CRPA位于第二顺位。见表 2。

2.4 病例组和对照组的均衡性比较

103例MDRO医院感染患者，按照匹配条件1:1匹配选择对照，成功配对85对。病例组与对照组患者一般情况比较见表 3。比较病例组和对照组患者的均衡性，两组之间在性别、年龄[分别为(60.07±15.66)、(60.04±14.38)岁]、主要诊断类型、支付方式、合并基础疾病、并发症、手术、输血、转科等方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.5 MDRO医院感染与非感染患者住院日数、住院费用比较

病例组患者住院日数中位数为45.0 d，对照组为19.0 d，差异有统计学意义(P＜0.001)，病例组较对照组延长住院日数26.0 d。病例组患者住院总费用中位数为180 775.2元，对照组为64 628.2元，病例组高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.001)。病例组患者各项费用构成中，药费所占比例最高，其次为卫生材料费和治疗费；对照组患者各项费用构成比排名前三位的分别是药费、卫生材料费和化验费。病例组患者各项费用支出均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。MDRO医院感染直接经济负担为两组患者住院总费用中位数的差值，为116 147.0元/例。其中药费增加最多，为48 601.6元/例，其次是卫生材料费和治疗费，分别为20 309.0元/例和13 929.2元/例。见表 4。

2.6 不同种类MDRO医院感染与非感染患者住院日数、住院费用比较

85例MDRO医院感染患者中，排除同时有多个MDRO感染的病例，共73例纳入统计。比较MRSA、CRE、CRAB和CRPA四组感染病例之间的住院日数和住院费用，Kruskal Wallis检验结果显示，差异有统计学意义(P＜0.05)。四组之间两两比较显示，CRPA感染病例的住院日数和住院总费用均高于MRSA、CRE和CRAB感染病例，见表 5。CRPA感染病例中，87.5%感染部位为呼吸道。

3 讨论

本组研究显示，综合ICU内约50%的MDRO感染发生在下呼吸道(非VAP)，与刑敏等^[10]研究结果相近。VAP所占比例较高，2016年高达23.1%。研究^[11]显示，接受中心静脉置管、气管插管、泌尿系插管、鼻胃管的患者，发生MDRO医院感染的风险更高。ICU患者往往病情危重，大多数行气管插管或气管切开，使用呼吸机辅助通气，破坏了气道黏膜的完整性，使呼吸道与全身防御机制受损，从而导致细菌容易入侵。此外，医务人员手卫生及无菌操作不严，气道护理不规范，病房环境、空气污染等也易导致VAP的发生。2017年VAP所占比例有所下降，与医院于2017年开展ICU三管防控综合干预活动、医护人员感控意识增强有关。值得注意的是，2017年血流感染(非CLABSI)所占比例有所上升，与2017年感控措施宣传教育后高热血培养送检率提高有一定关系。另外，ICU患者往往有基础疾病或并发症，自身免疫功能低下，各种有创操作多，易引起血液系统感染，导致败血症、菌血症等，需要加强防控。

综合ICU住院患者MDRO医院感染病原菌以CRAB最多，占42.9%，其次为MRSA和CRPA，所占比例分别为24.8%和24.0%，与李辉等^[3]报道的结果基本一致，与部分研究^[12-13]结果不一致。不同地区、医院，以及同一医院不同科室、不同时期MDRO医院感染的病原菌分布可能存在差异。ICU是MDRO医院感染的高发区域，应重点持续开展MDRO目标性监测，了解患者MDRO医院感染的类型和耐药菌种类，从而为制定切实可行的预防与控制措施提供依据。抗菌药物的不合理使用是内源性MDRO产生的重要原因，应规范临床医生抗菌药物的使用，包括严格掌握应用指征，尽早实施目标性治疗，规范预防用药等。此外，还应加强医务人员手卫生，严格实施消毒隔离等，以降低外源性MDRO传播的风险^[14]。

MDRO医院感染所致患者的经济负担，主要表现在住院日数的延长与住院费用的增加。本研究显示，综合ICU每例MDRO医院感染患者的中位住院日数为45 d，中位住院费用为180 775.2元，较非感染患者延长住院日数26 d，增加住院费用116 147.0元，高于国内大多数普通病房的调查结果^{[2, 10]}。各项住院费用中，药费增加最多，其次是卫生材料费和治疗费。其原因主要是抗菌药物的应用，尤其是特殊类抗菌药物的使用以及多种抗菌药物的联合使用；另外，ICU发生MDRO感染的患者病情加重，治疗难度增大，涉及手术者以及重点护理则增加了手术材料及其他卫生材料的使用。同时，由于MDRO医院感染患者住院日数的延长，降低了床位周转率，医护人员护理及操作的工作量增加，给医院也带来一定的经济损失。然而，本研究只分析了MDRO医院感染造成的直接医疗费用的增加，未包括间接医疗费用，如交通、住宿、陪护、额外营养等费用，也未包括间接非医疗经济损失，如患者住院和家属陪护造成的误工费，以及由于误工造成的社会经济损失。一项对医院感染经济负担的研究显示，如果算上间接经济损失，医院感染患者的经济负担会是普通患者的23倍^[15]。由此可见，实际MDRO医院感染给患者、医院及社会带来的经济负担会更重。

本研究还发现CRPA组患者的住院时间最长、住院费用最高，与国内外研究^{[2, 16]}报道的结果一致。相比其他革兰阴性杆菌，铜绿假单胞菌外膜不透水，同时其利用膜孔蛋白通道介导以及染色体介导的耐药机制，导致该菌更容易对β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类及碳青霉烯类耐药，而耐药的铜绿假单胞菌又更难被常见抗菌药物杀灭，导致住院日数的延长和多种抗菌药物联合治疗带来的医药成本增加。此外，其独特的生存力，易在潮湿环境和患者体内定植，增加了从环境获得以及从定植到最终临床感染发生的概率^[17]。因此，控制CRPA需要采取多方面的干预措施，如加强医院环境卫生防止外源性传播，控制抗菌药物的使用，防止内源性的感染。

本研究存在一定的局限性：第一，采用匹配病例对照研究设计，尽管按照患者性别、年龄、主要诊断进行了匹配，一定程度上起到了控制混杂的作用，同时对可能影响住院日数与住院费用的因素进行了均衡性分析，但仍然无法排除其他潜在未知混杂因素的影响；第二，按照匹配条件选择对照，使得对照并不是源人群的一个无偏倚样本，选择偏倚仍难以避免；第三，本研究只收集了2016—2017年两年的数据，个别种类MDRO感染病例数较少，代表性不足，仍需开展连续多年的MDRO医院感染病例监测；第四，本研究只收集了MDRO医院感染造成住院费用增加的直接经济损失，患者因住院治疗所产生的误工费、家属陪护费等间接经济损失均未收集，从而低估了MDRO医院感染造成的经济负担，需要进一步开展前瞻性研究。

综上所述，MDRO医院感染不仅延长了患者住院日数，还增加了患者住院费用，给患者带来巨大的经济负担。在医改将逐渐推广按病种付费的政策导向大背景下，进行特殊感染医院及患者经济损失的相关研究，有助于为卫生行政主管部门提供医院感染导致医疗资源浪费的数据，为政府医院感染防控决策提供有力证据。同时，也希望后续进行更多MDRO防控成本与效益的研究，使医疗机构顶层设计知晓医院感染防控成本支出带来的“效应”，推动医院感染防控的行政支持力度，促进感控措施的落实，从而降低MDRO医院感染的发生，减轻患者的经济负担，为国家遏制细菌耐药做出努力。