链球菌属于一种革兰阳性球菌，广泛存在于自然界、健康人的鼻咽部和动物的粪便中，属于条件致病菌，可引起菌血症、肺炎、中耳炎、骨髓炎等感染^[1-2]。头孢曲松(CRO)、左氧氟沙星(LEV)和莫西沙星(MFX)作为广谱抗菌药物，对大多数革兰阳性菌具有强大的抗菌活性，是临床治疗菌血症等血流感染患者的常用药物^[2]。本研究借助全国血流感染细菌耐药监测联盟(BRICS)提供的CRO、LEV和MFX对链球菌属细菌的最低抑菌浓度(MIC)，采用蒙特卡洛模拟方法评价三种抗菌药物的给药方案，以期为临床医生合理用药提供依据。

1 资料与方法 1.1 菌株来源

2018—2019年BRICS平台收集的链球菌属细菌473株，其中肺炎链球菌45株，其他链球菌428株。

1.2 药敏测定

根据美国临床实验室标准化协会(CLSI)标准采用琼脂稀释法进行药物敏感性测定^[3]。

1.3 判断标准及给药方案

MIC测定抗菌药物浓度范围为0.015~16 μg/mL，其中≤0.015 μg/mL的值均计为0.015 μg/mL，≥16 μg/mL的值均计为16 μg/mL^[4]；CRO、LEV和MFX对链球菌细菌MIC分别≤1、2、1 μg/mL时，则判断为敏感。给药方案：CRO 1、2 g/24 h；LEV 500、750 mg/24 h；MFX 400、800 mg/24 h。

1.4 药动学参数

CRO属于时间依赖性药物，该类药物的抗菌疗效与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关系不密切，最佳药代动力学/药效学参数(PK/PD参数)是体内游离血药浓度大于病原菌MIC的持续给药间隔时间的百分比(%fT＞MIC)^[5-6]；LEV和MFX属于浓度依赖性药物，该类药物对致病菌的杀菌效果取决于峰浓度(C_max)，而与作用时间关系不密切^[7-8]，最佳PK/PD参数是C_max/MIC或FAUC₂₄/MIC药时曲线下面积(AUC)。PK参数用x±s表示^[5]。

1.5 计算公式

FAUC₂₄/MIC=[fu×(Dose/CLt)] /MIC^[9]；%fT＞MIC=Ln[Dose×fu/(Vd×MIC)]×Vd/CLt×100/DI^[10]。

Ln为自然对数，Dose为每次给药剂量，fu为游离药物分数，Vd为表观分布容积，CLt为每小时总清除率，DI为给药间隔。

1.6 蒙特卡洛模拟与统计分析

应用由美国Oracle公司(http://www.oracl.com)研制的水晶球软件Oracle Crystal Ball11.1.2.400^[11-12]。模拟每种细菌感染10 000次不同剂量给药方案，计算时采用的治疗药效学；目标：CRO 50%fT≥MIC，LEV FAUC₂₄/MIC≥30，MFX FAUC₂₄/MIC≥34^[13]；给药方案在特定MIC值获得的达标概率(PTA)，根据公式可计算出菌株群体对目标阈值的期望概率，即累积反应分数(CFR)^[8-9]。

2 结果 2.1 药敏试验结果

敏感试验结果显示，3种抗菌药物对链球菌属细菌的MIC为0.015~16.0 μg/mL。CRO、LEV、MFX对45株肺炎链球菌的MIC值在敏感范围内的分别占82.22%、97.78%、97.78%；对428株其他链球菌的MIC值在敏感范围内的分别占97.66%、80.14%、81.07%。见表 1和图 1、2。

2.2 蒙特卡洛模拟结果

不同菌株不同MIC值下，模拟获得的PTA值不同，见表 2~4和图 3~4。蒙特卡洛模拟结果显示，CRO以1、2 g/24 h剂量治疗链球菌属细菌感染，获得的CFR均≥90%。LEV以750 mg/24 h剂量治疗其他链球菌感染，获得的CFR为93%；LEV以500 mg/24 h剂量治疗链球菌属细菌感染，获得的CFR值＜90%。MFX以400、800 mg/24 h剂量给药治疗其他链球菌感染，获得的CFR均＞90%，治疗肺炎链球菌感染获得的CFR均＜90%。

3 讨论

随着抗菌药物的不规范使用，链球菌属细菌耐药菌株也大量出现，耐药性不断增强，通过科学、有效的手段尽早评价细菌感染类型，且选择性应用抗菌药物对临床诊疗具有重要意义^[14]。如果临床抗菌药物应用不当，则患者病死率明显上升；其次患者疾病恢复缓慢，延长不必要的治疗时间，增加患者和医院的双重负担^[15]。本研究采用蒙特卡洛模拟法联合PK/PD参数，以及本地区MIC值资料，建立最优化的药物治疗方案，从长远来看是一项重要的理论研究成果，也是目前研究的焦点和热点。针对细菌耐药情况不断优化抗菌药物给药方案，可有效清除致病菌，可以很大程度降低患者病死率，节约医疗资源，提高治疗效果，造福整个社会^[1]。

CRO属于时间依赖性抗生素，后效应持续时间短，半衰期长。杀菌作用依赖于%fT＞MIC，预测疗效的主要指标是T＞MIC^[14]，当MIC不降低，给药剂量增加到一定程度杀菌效果不再提高。当MIC为2 μg/mL时，以1 g/24 h给药，PTA＞90%；MIC为4 μg/mL时，以2 g/24 h给药，PTA＞90%。

LFV和MFX是浓度依赖性药物，其FAUC₂₄/MIC和C_max/MIC是决定这类药物能否达到最佳杀菌效果以及经验性用药的PK/PD参数。一般认为LFV和MFX的FAUC₂₄/MIC≥90%，CFR值90% 以上给药方案为最佳给药方案^[15]。研究结果显示LFV以750 mg/24 h、MFX以400 mg/24 h和800 mg/24 h剂量治疗其他链球菌时，获得CFR≥90%，可以作为经验治疗选择性用药，MIC不在敏感范围内不能作为治疗用药。LFV以500 mg/24 h、MFX 400 mg/24 h和800 mg/24 h剂量治疗肺炎链球菌获得的CFR值均＜90%；两种药物在不同剂量给药方案下，感染菌MIC结果不在敏感范围内时，单剂量给药治疗效果不理想，不建议作为经验性用药的选择，应评价患者的肝肾功能选择联合用药。

本研究结果显示，血流感染分离的链球菌对CRO、LFV、MFX的耐药率在20%以内。本研究分析的标本来源为血液，链球菌对CRO敏感性较高，肺炎链球菌对MFX也较敏感。LFV以750 mg/24 h给药疗效优于以500 mg/24 h给药。蒙特卡洛模拟方法是基于药物的PK/PD参数和细菌MIC分布模拟成千上万例虚拟患者用药情况，以预测使用不同治疗方案成功治疗的可能性^[16]。本研究计算了单一MIC的达标概率估计值和总目标的CFR值，以探索不同模拟剂量方案的经验覆盖的充分性，以确定对病原菌感染治疗成功率最高的适合剂量方案。

本研究局限性在于采用的MIC值数据来源于血流感染的菌株，并未区分其他部位感染链球菌属细菌分布情况。随着耐药菌株或不敏感菌株的出现，更应引起关注，有关其他耐药链球菌感染治疗中的给药方案优化尚需进一步研究^[17]，药代动力学数据来源于参考群体模拟结果，尚需纳入临床应用更具代表性药动学研究结果的支持。

致谢: 本研究数据来源于全国血流感染细菌耐药监测联盟(BRICS)成员单位2018—2019年监测数据。特此鸣谢BRICS所有成员单位。