EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一种仅感染人的疱疹病毒，可以导致多种疾病，其中包括肿瘤性疾病，最常见的有鼻咽癌、淋巴瘤及EBV相关胃癌。还有非肿瘤性疾病，最常见的是传染性单核细胞增多症、嗜血细胞综合征、慢性EBV感染等^[1]。在世界范围内，90%以上的成年人在35岁时EBV抗体血清呈阳性，不易再次感染^[2]。本例患者为老年男性，感染EBV后出现病毒性肺炎及病毒性脑炎，通过宏基因组二代测序(metagenomics next-generation sequencing, mNGS)明确诊断。现结合国内外相关文献，对EBV感染患者的临床表现及诊断等多方面的最新研究进展进行总结，并分析mNGS在临床诊断中的意义及价值。

1 病历资料 1.1 病史

患者男性，62岁。因“间断发热1月余”于2021年8月30日入院。患者于1个月前受凉后出现发热，最高体温39.0 ℃，无头晕、头痛，无咳嗽、咳痰，无胸痛、咯血及呼吸困难，自行口服“伤风感冒胶囊”治疗后症状稍有缓解。2周后患者再次出现发热，遂于当地医院门诊就诊，予以头孢类抗感染治疗后，体温可降至正常，1天前患者再次出现发热，查体温37.5 ℃，遂于我院门诊就诊，门诊查胸部CT提示双肺感染(见图 1)，遂以“肺部感染”收住入院。

1.2 体格检查及既往史

入院后查体：体温36.5℃，脉搏88次/分，呼吸18次/分，血压120/80 mmHg，双肺呼吸音清晰，双肺未闻及干、湿性啰音，心脏各瓣膜区听诊未闻及杂音，神经系统查体阴性。既往史：既往有类风湿性关节炎病史5年余，未规律治疗。无吸烟饮酒史。

1.3 辅助检查

血常规白细胞计数8.1×10⁹/L、中性粒细胞计数6.36×10⁹/L、淋巴细胞计数1.0×10⁹/L；血沉38 mm/h；D-二聚体2.56 μg/mL；T-spot：抗原A10、抗原B5；ENA(-)、ANCA(-)；肝肾功能、凝血功能、心肌酶谱、C反应蛋白、降钙素原、G试验均为正常。患者于2021年9月2日行支气管镜检查，结果提示：双侧支气管管腔通畅，未见明显异常。于右上叶尖后段灌洗留取支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)，留BALF行mNGS检测提示为EBV (见图 2)。询问患者家属，患者入院前半个月曾出现记忆力下降、定向障碍，后自行好转。遂于9月3日完善颅脑增强核磁共振成像(MRI)，结果提示：右侧颞叶深部及海马区、左侧颞极条片状强化信号影，考虑感染性病变；累及左侧海绵窦可能性大(见图 3)。遂于9月5日行腰椎穿刺，脑脊液常规：蛋白定性试验(+)，糖定性(+)，有核细胞计数9×10⁶/L，隐球菌抗原、墨汁染色、抗酸染色、脑脊液培养均为阴性。脑脊液葡萄糖2.9 mmol/L，蛋白0.83 g/L，氯化物(CL)120.6 mmol/L。取脑脊液行mNGS检测结果提示为EBV(见图 4)。

1.4 治疗经过及预后

患者入院后予以左氧氟沙星抗感染治疗，体温为36.8~37.8 ℃，9月4—12日调整为更昔洛韦抗病毒治疗，体温恢复正常。患者于9月12日好转出院，电话随访，患者神经系统症状完全好转。

2 讨论

EBV即人类疱疹病毒4型，人类是唯一的宿主，主要通过唾液传播。大多数正常人在儿童期感染EBV，然后终生潜伏携带，据估计, 全世界有超过90%的成年人为EBV携带者^[3]。EBV感染最常导致的良性疾病为传染性单核细胞增多症，同时EBV又是一种重要的肿瘤相关病毒，以鼻咽癌、淋巴瘤及EBV相关胃癌最常见^[4]。当EBV侵犯肺部时可导致病毒性肺炎，但EBV感染导致的肺炎发生率要低于流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等其他呼吸道病毒。国内外有关成人EBV相关肺炎的报道极少，Sriskandan等^[5]曾在1996年报道1例成人EBV相关肺炎。该疾病以发热、咽痛、鼻塞、流涕等为主要临床表现，一般轻症患者预后良好。EBV相关脑炎是一种较少见的病毒性脑炎，占急性病毒性脑炎的5%~18%，通常预后良好，只有极少数患者会出现严重的神经系统后遗症或死亡^[6]。其临床表现无特异性，大多数患者仅表现为轻微的神经系统症状^[7]，因而EBV感染引起的神经系统损伤容易被临床医生忽视。

本例患者以发热为主要临床表现，胸部CT并非典型的病毒感染表现，因此予以经验性抗细菌治疗，效果欠佳，遂行支气管镜检查，BALF mNGS检测提示EBV感染，病毒性肺炎诊断明确，换用更昔洛韦抗病毒治疗后，患者再无发热。患者病程中曾出现记忆力下降，结合患者颅脑增强MRI提示弥漫性中枢神经系统感染，行脑脊液mNGS检测提示EBV感染，病毒性脑炎诊断明确。但本例患者EBV首先感染的部位为肺部还是颅脑无法证实，本文认为首先出现肺部感染的可能性大，因为在病毒性肺炎的病毒性血症期，机体免疫功能低下或者血脑屏障功能不全时，潜伏期的病毒激活后可通过血型播散进入神经系统，进而继发病毒性脑炎。mNGS在本例患者疾病的诊断中起到至关重要的作用。

诊断病毒感染有多种检测手段，传统的方法主要是通过分离及鉴定病毒来明确病原体，而mNGS作为一种新型的检测手段，不需要微生物培养，不需要前提假设，从临床样品中提取核酸，利用基因组学的方法研究样品中所有微生物的种类和含量^[8]。与传统方法相比，mNGS灵敏度高达90%, 且阳性率较微生物培养提高近25%^[9]。虽然mNGS与传统检测方法比较具有无偏移、覆盖全、检出速度快等多种优势，但其不能完全替代传统的诊断手段。目前，mNGS是在其他临床病原体检测没有结果的情况下才选择的二线方法^[10]。实际临床工作中，mNGS更多的用于疑难和危重症患者的诊断，特别是在免疫功能缺陷、合并多种病原体感染以及罕见或新出现病原体感染的患者中，mNGS能够尽早精准识别混合性感染、罕见及特殊病原体^[11-13]。自2014年新英格兰医学杂志报道首例通过mNGS诊断感染性疾病以来^[14]，mNGS已逐步应用于临床，并在许多常规检测方法无法确诊的情况下，为临床治疗提供有力证据。在一项关于mNGS诊断脑膜炎和脑炎的研究^[15]中发现，58例神经系统感染患者中有13例(22%)常规检查方法无法确诊的病例通过脑脊液mNGS明确诊断。Huang等^[16]比较mNGS和传统病原体检测方法在支气管镜检查标本中的效率，结果表明，mNGS在89%的肺部感染患者中至少鉴定出一种微生物；在传统病原体检测结果为阴性的肺部感染患者标本中，mNGS检测到与人类疾病相关微生物的比率为94.49%。Wang等^[17]研究表明，在32例重症肺炎患儿中，2例经细菌培养、肺炎支原体聚合酶链反应(PCR)和呼吸道病毒筛查结果均呈阴性，但BALF mNGS检测证实巨细胞病毒和博卡病毒感染。这些研究提示mNGS对于病原体感染诊断具有重要优势；但mNGS偶尔也会出现假阳性及假阴性结果，因此，正确的解读mNGS结果也至关重要，临床医生需要结合患者的临床表现以及实验室检查结果，得出最终的诊断并予以精准的治疗。

综上所述，mNGS相比于传统检测技术，在疑难和危重患者致病病原体的诊断过程中具有独特的优势，值得在临床推广，但对于结果的解读临床医生需要与临床实际相结合，并结合治疗效果动态评估。随着研究的进一步发展，mNGS技术将更加完善且广泛应用于疾病的早期诊断与治疗中。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。