恶性血液病患者死亡的主要原因有感染^[1]、出血^[2]、中枢神经系统病变^[3]、肺部弥漫性病变以及多器官功能衰竭等^[4]。此类疾病由于肿瘤细胞恶性克隆性增生，正常骨髓造血功能被抑制，免疫系统受到损伤，加之患者接受化学治疗、使用糖皮质激素、使用免疫抑制剂以及造血干细胞移植等治疗措施，导致其免疫系统的损伤进一步加剧，因此恶性血液病患者的感染发病率明显增加，同时与感染相关的死亡风险也随之增加^[5]。

血流感染是指病原微生物进入血流引起的播散性感染，是危及患者生命的全身性感染疾病，主要病原微生物包括细菌、真菌及病毒等，病原微生物通过各种途径进入血液循环，可导致血流感染，甚至可引起感染性休克、弥散性血管内凝血、多脏器功能衰竭乃至死亡^[6]。近年来由于侵入性操作、抗菌药物以及糖皮质激素等药物的广泛应用，血流感染发病率也越来越高^[7]。研究^[7]显示，住院患者菌血症发病率为5.9%，病死率为15.6%。恶性血液病患者并发感染后，病情凶险，易发生急性呼吸衰竭、脓毒血症及感染性休克等，病死率高^[8]。血流感染病原菌的流行病学存在地域差异，部分欧美地区以革兰阳性菌为主^[9]；我国以革兰阴性菌为主，其次为革兰阳性菌，真菌感染呈上升趋势^[10]。

本研究回顾性分析血液科恶性血液病合并血流感染患者的临床特征、病原菌分布及预后的影响因素，以期为临床治疗提供依据。

1 对象与方法 1.1 研究对象

选取2016年1月—2022年5月遵义医科大学附属医院血液内科的恶性血液病合并血流感染的住院患者为研究对象。剔除未明确诊断为恶性血液病患者，未行血培养及临床资料不完整的病例。根据恶性血液病患者发生血流感染30 d内的治疗结局，分为生存组和死亡组。

1.2 研究方法 1.2.1 资料收集

回顾性分析患者的病历资料，收集患者的年龄、性别、住院时间、原发病类型、发生血流感染时的临床表现(体温、感染部位等)、血培养检出的病原菌及药敏试验结果、中性粒细胞缺乏持续时间及缺乏程度、血小板减少程度、血浆清蛋白(住院期间最低的数值)、是否合理使用抗菌药物(经验性抗菌药物使用与药敏试验吻合情况)、是否有侵入性操作(留置血管导管、留置导尿管等)、是否合并糖尿病、心功能不全、肾功能不全等资料。

同一患者同一次住院期间多次血培养结果纳入第1次血培养送检标本阳性的临床资料^[11]。判断为污染菌后予以剔除，符合下列至少一项条件判定为污染菌：(1)使用敏感抗菌药物治疗后无效；(2)连续多次多日培养，仅一次为凝固酶阴性葡萄球菌；(3)一次血培养分离出两种以上的皮肤菌群^[12]。对同一次住院期间连续两次检测出同一菌株者不予重复计入。

1.2.2 诊断标准

恶性血液病的诊断依据《血液病诊断及疗效标准》第四版^[13]。血流感染诊断标准依据卫生部2001年颁发的《医院感染诊断标准(试行)^[14]。

1.3 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计数资料采用例和百分数(%)进行描述，单因素分析采用卡方检验。将合并血流感染的恶性血液病患者随访30 d是否死亡作为因变量，对单因素分析有意义的因素进行非条件logistic回归分析。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 基本情况

共纳入185例血培养阳性并确诊为血流感染的恶性血液病病例。其中男性116例，女性69例。最小年龄16岁，最大年龄85岁，平均年龄(45.92±15.64)岁。平均住院日数(27.56±16.34)d。血流感染恶性血液疾病包括急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML)98例，急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)27例，多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)8例，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)9例，慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CL)5例，淋巴瘤(lymphoma)32例，慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)1例，其他类型(急性双表型白血病等)5例。

2.2 临床表现

185例患者中177例发生血流感染时均有发热，其中37.3~38℃ 6例，38.1~39℃ 47例，＞39℃ 124例。恶性血液病患者除血流感染外伴随其他感染灶，其中呼吸道感染96例，胃肠道感染21例，肛周感染13例，口腔感染10例，皮肤感染8例，泌尿道感染4例，关节腔感染1例；有27例同时伴随两个或两个以上感染灶，另有63例未发现明确感染灶。

2.3 病原菌分布

185例患者的血标本均培养出病原菌，其中11例培养出两种或两种以上的病原菌。共培养病原菌197株，其中革兰阴性菌109株(55.3%)，主要为大肠埃希菌(55株)、肺炎克雷伯菌(20株)、铜绿假单胞菌(15株)；革兰阳性菌86株(43.7%)，主要为人葡萄球菌(24株)、表皮葡萄球菌(21株)、金黄色葡萄球菌(11株)、肺炎链球菌(5株)；真菌2株(1.0%)，热带念珠菌、克柔念珠菌各1株。见表 1。

2.4 药敏试验结果 2.4.1 主要革兰阴性菌对常用抗菌药物的耐药情况

共检出大肠埃希菌55株，其中产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，EBSLs)的大肠埃希菌28株(50.9%)；对常用碳青霉烯类、β-内酰胺/β内酰胺酶抑制剂和阿米卡星等药物的耐药率较低(耐药率均＜10%)；对喹诺酮类、头孢曲松的耐药率较高(＞50%)。20株肺炎克雷伯菌中产EBSLs菌株2株(10.0%)。肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌对受试的大部分抗菌药物较敏感。见表 2。

2.4.2 主要革兰阳性菌对常用抗菌药物的耐药情况

耐甲氧西林的人葡萄球菌、表皮葡萄球菌检出率分别为70.8%、71.4%；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)检出率为36.4%；三种主要的革兰阳性球菌对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺均敏感，对青霉素均耐药；表皮葡萄球菌和人葡萄球菌对左氧氟沙星的耐药率＞40%，对莫西沙星的耐药率＞20%。见表 3。

2.4.3 真菌对常用抗菌药物的耐药情况

分离出真菌2株，分别是热带念珠菌和克柔念珠菌，对特比奈芬均耐药，其中克柔念珠菌对氟康唑耐药。2株真菌对制霉菌素、两性霉素B、伊曲康唑敏感。

2.5 预后影响因素分析 2.5.1 单因素分析

185例病例中，因发生血流感染死亡35例，病死率18.9%。单因素分析表明，年龄≥70岁、粒细胞缺乏时间≥7 d、未合理使用抗菌药物、合并心功能不全、合并急性肾功能不全、感染性休克、肺部感染患者的30天病死率较高，差异均有统计学意义(均P＜0.05)。见表 4。

2.5.2 多因素分析

将单因素分析结果中P＜0.05的预后相关危险因素进行多因素logistic回归分析，结果显示，粒细胞缺乏持续时间≥7 d[OR=3.306，95%CI(1.224~8.927)]、合并心功能不全[OR=6.291，95%CI(1.930~20.508)]、合并急性肾功能不全[OR=8.419，95%CI(2.198~32.241)]、感染性休克[OR=22.150，95%CI(3.639~134.806)]均为恶性血液病合并血流感染患者30天内死亡的独立危险因素(均P＜0.05)。见表 5。

3 讨论

恶性血液病患者由于正常骨髓造血功能被抑制，免疫系统受到损伤，且长期进行放射治疗、化学治疗及免疫抑制剂治疗，所以该类患者极易发生血流感染，且病死率也随之升高。合并血流感染的血液病患者病情发展块，临床表现复杂，患者可有明确的感染灶，如呼吸道、消化道、口腔感染，且有相应的症状及体征，也可以发热或畏寒、寒战等为表现且无明显的感染灶直接进入感染性休克阶段。缺乏特异的临床表现及实验室指标，早期诊断较为不易，导致临床治疗有一定的困难。国内研究^[15]表明，恶性血液病合并血流感染的病死率高达37.6%。随着医学技术的发展，近年来研究^[16]表明，病死率下降至17.7%。

本研究结果显示，185例恶性血液病合并血流感染患者最常见的症状是发热，占95.7%。伴随感染部位，以呼吸道感染96例(51.9%)，胃肠道感染21例(11.4%)，肛周感染13例(7.0%)最为常见。检出主要病原菌为革兰阴性菌(55.3%)，其次为革兰阳性菌(43.7%)，与近年细菌耐药监测^[17]结果基本相符。检出革兰阴性菌主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，与相关研究^[18]结果一致。国际研究^[19-21]表明，在血流感染患者中检测出产ESBLs菌株比例显著增加，对于此类患者，目前最常使用第三代头孢菌素类药物，值得注意的是，大肠埃希菌对第三代头孢菌素类药物的耐药率逐年增加^[22]。

检出的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌中产ESBLs菌株检出率分别为50.9%、10.0%。大肠埃希菌对头孢曲松的耐药率最高，为50.9%，因此不推荐使用，对碳青霉烯类、β-内酰胺/β内酰胺酶抑制剂等药物耐药率较低。本研究中大肠埃希菌对喹诺酮类的耐药率高于肺炎克雷伯菌，而肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率高于大肠埃希菌，与国内外报道^{[18, 23]}结果一致。目前，针对恶性血液病合并血流感染患者推荐使用头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南或亚胺培南进行经验性治疗^[24]，经验性使用的抗菌药物必须是覆盖铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物^[25]。

本研究结果表明，恶性血液病合并血流感染的主要革兰阳性菌为葡萄球菌属，以人葡萄球菌常见，其次为表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。由于侵入性诊疗操作和免疫抑制剂的广泛应用，包括人葡萄球菌和表皮葡萄球菌在内的凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase negative Staphylococcus，CNS)已成为导致血流感染的主要革兰阳性菌^[26]。本研究中分离的革兰阳性菌中CNS占比较高，金黄色葡萄球菌中MRSA检出率为36.4%，耐甲氧西林的人葡萄球菌和表皮葡萄球菌检出率较高，分别为70.8%、71.4%。MRSA和耐甲氧西林的CNS对喹诺酮类、大环内酯类均有不同程度的耐药。本研究中无对万古霉素、利奈唑胺耐药的菌株。尽管如此，目前也有万古霉素治疗MRSA失败的案例报道，需要实验室及临床工作人员高度关注^[27]。因此，如何合理选择初始经验性治疗抗菌药物至关重要，同时应进行病原菌分离和药敏试验，根据药敏结果选择合适的抗菌药物。

185例病例中，因发生血流感染死亡35例，病死率18.9%。单因素分析表明，年龄≥70岁、粒细胞缺乏持续时间≥7 d、未合理使用抗菌药物、合并心功能不全、合并肾功能不全、感染性休克、肺部感染患者的30天病死率较高。并通过非条件多因素logistic回归分析发现，粒细胞缺乏持续时间≥7 d、合并心功能不全、合并肾功能不全、感染性休克均为恶性血液病合并血流感染患者30天内死亡的独立危险因素。

研究^[28]表明，粒细胞缺乏持续时间≥7 d是合并血流感染的恶性血液病患者30天内死亡的独立危险因素。由于恶性血液病患者造血系统受到破坏，且通常接受了多个周期的化学治疗，导致更严重的免疫抑制，使中性粒细胞效应细胞数量减少、功能降低，并且长时间处于粒细胞缺乏的状态，从而导致患者死亡的风险增高。临床上缩短粒细胞缺乏持续时间有助于改善患者的预后。

心功能不全是影响恶性血液病合并血流感染患者预后不良的独立危险因素。血流感染患者发生心功能不全有许多机制参与其中，包括毒素、细胞因子、一氧化氮、补体激活、细胞凋亡和能量代谢紊乱。其中，细胞凋亡和能量代谢紊乱与线粒体功能障碍有关，是导致心功能不全的重要原因之一^[29]。血流感染患者发生心功能不全时，最佳治疗措施包括控制感染和优化血流动力学参数，及时血培养，及时和充分的抗感染治疗，对减轻病原菌侵入性心功能损伤尤其重要。

肾功能不全也是恶性血液病合并血流感染患者预后不良的独立危险因素。研究^[30]表明，血流感染引起急性肾损伤的发病机制与肾微循环系统功能障碍、炎症介质浸润导致肾小管细胞功能障碍及凋亡等有关。因为恶性血液病合并血流感染患者使用的抗菌药物或治疗方式通常对肾功能有损伤，如使用万古霉素、氨基糖苷类等药物，或是在没有充分液体复苏的情况下使用升压药物治疗等。因此，早期识别急性肾损伤至关重要。研究^[31]表明，早期诊断急性肾损伤，并在肾损伤后24 h内改善肾功能，能提高血流感染患者的生存率。在临床工作中，应早期给予适当的抗菌药物治疗、恢复组织灌注和优化血流动力学状态。

恶性血液病患者由于免疫功能低下等因素，合并血流感染后病情可进一步发展，可导致感染性休克和多器官功能衰竭。本研究中感染性休克为恶性血液病合并血流感染患者30天内死亡的独立危险因素，考虑感染性休克与其他独立危险因素，如心功能不全、肾功能不全等因素存在共线性关系。临床上应早期复苏(液体复苏、使用血管活性药物)，及时使用抗菌药物，适时输注血液制品、机械通气、使用糖皮质激素或血液净化治疗等。

本研究通过回顾性分析恶性血液病合并血流感染患者最常见的病原菌分布及耐药情况，并分析可能影响预后的危险因素，对经验性治疗以及预后判断有指导价值。本研究的局限性为血流感染30天内病死率高，可能与部分血流感染患者未得到充分治疗，如因经济原因放弃治疗有关。另外单因素分析中患者年龄、未合理使用抗菌药物是血流感染患者30天内死亡的危险因素，但多因素分析时无统计学意义，可能与本研究样本量较少有关，需扩大样本量进一步验证。

综上所述，恶性血液病合并血流感染最常见的病原菌中，革兰阴性菌以大肠埃希菌为主，革兰阳性菌以人葡萄球菌为主。中性粒细胞缺乏持续时间≥7 d、合并心功能不全、合并急性肾功能不全、感染性休克是恶性血液病合并血流感染患者30天内死亡的独立危险因素。尽早明确病原菌，经验性合理使用抗菌药物治疗、缩短粒细胞缺乏持续时间、改善心功能不全、改善肾功能不全、积极控制感染性休克是减少恶性血液病合并血流感染患者30天内死亡的有效措施。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。