惠普尔养障体(Tropheryma whipplei, TW)是革兰阳性杆菌，为条件致病菌，传播途径一般为粪-口途径，引起的疾病称惠普尔病，可累及胃肠道、骨关节、神经系统、心、肺、眼部等全身多个系统器官。TW肺炎是TW感染所致的肺炎，相对罕见，常见于接触污水、免疫缺陷患者，但TW肺炎临床症状无特异性，采用传统病原菌培养法难以检测，在临床上较易误诊。本文报告一例通过宏基因组二代测序(mNGS)检测确诊并被成功救治的TW合并耶氏肺孢子菌感染的获得性免疫缺陷综合征重症肺炎病例。

1 病史及入院检查

患者女性，32岁，汉族，超市收银员，因“间断咳嗽、咳痰2月余，胸闷气短4 d”于2022年9月25日入我科呼吸重症监护病房(RICU)，曾在社区医院输液治疗1周，具体不详，效果欠佳。伴乏力、纳差，偶有腹泻，无发热、畏寒、恶心、呕吐、便血、心悸等不适。既往体健。

入院体格检查：体温36.7℃，呼吸频率38次/min，心率108次/min，血压102/66 mmHg，氧饱和度83%，消瘦，精神差，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，口唇轻度紫绀，全身皮肤未见出血点及瘀斑异常改变。颈部及锁骨上淋巴结无肿大。双肺呼吸音稍粗，可闻及散在湿性啰音。腹软，无压痛及反跳痛，四肢肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。双下肢无水肿。

入院实验室检查：白细胞计数8.12×10⁹/L，红细胞计数2.90×10¹²/L，血红蛋白71 g/L，血小板计数310.0×10⁹/L，中性粒细胞绝对值6.69×10⁹/L，淋巴细胞绝对值0.8×10⁹/L，中性粒细胞百分比82.4%，淋巴细胞百分比9.4%，等位基因特异的寡核苷酸(ASO)179.00 IU/mL，IgA 660.00 mg/dL，IgG 2 140.00 mg/dL；血气分析为氧分压61 mmHg，氧饱和度89%，二氧化碳分压29.60 mmHg，pH 7.46；降钙素原0.29 ng/mL，白细胞介素-6(IL-6)15.2 pg，血清淀粉样蛋白A(SAA)265.5 mg/L；红细胞沉降率(ESR)70 mm/h；新型冠状病毒、呼吸道病毒九项、乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒检测均为阴性，肝肾功能、电解质、凝血功能、风湿免疫指标正常，痰涂片、培养未见致病菌。

入院影像学检查：胸部CT显示双肺弥漫性多发磨玻璃影，见图 1。

2 诊断及治疗经过

入院诊断：重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，耶氏肺孢子菌肺炎?中度贫血。予以经鼻高流量湿化氧疗(HFNC)呼吸支持(氧浓度71%，流量55 L/min)，抗感染治疗[阿莫西林/克拉维酸钾1.8 g，q8h；莫西沙星0.4 g，qd；复方磺胺甲唑片(SMZ)400 mg/80 mg 2片，tid]。2022年9月25日紧急在经HFNC支持下行电子气管镜检查可见：左、右侧支气管及各亚段支气管黏膜充血水肿，取肺泡灌洗液(bronchoalveo-lar lavage fluid, BALF)送检常规病原学及mNGS。BALF病原学涂片、培养、X-pert均阴性。9月27日mNGS结果：TW序列数1806、耶氏肺孢子菌序列数111595、人类免疫缺陷病毒1型序列数37；疑似呼吸道定植菌普雷沃菌属序列106、韦荣球菌属序列10。追溯患者丈夫病史，已于3年前确诊人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，留取患者抗凝血标本于湖北省疾病预防控制中心检测HIV抗体(HIV-Ab)。

更正诊断：重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，TW肺炎，肺孢子菌肺炎，HIV感染，中度贫血。治疗方案调整为头孢曲松(2.0 g，q12h)、青霉素钠(800万U，q12h)、卡泊芬净(50 mg，qd；首剂75 mg，qd)、SMZ(400 mg/80 mg，2片，tid)抗感染；1周后患者急性呼吸窘迫综合征(ARDS)症状不能缓解，血气分析氧饱和度降低至80%。10月1日HIV-Ab阳性，湖北省疾病预防控制中心复核HIV-Ab阳性，10月2日淋巴细胞免疫分析显示CD4⁺淋巴细胞占比10.01%，10月3日胸部CT显示双肺磨玻璃影较9月25日进展，见图 2。

10月4日进一步调整治疗方案：美罗培南(1.0 g，q8h)、卡泊芬净(50 mg，qd)、SMZ(400 mg/80 mg，2片，tid)治疗1周；患者呼吸窘迫症状逐渐缓解，氧饱和度回升至95%。10月14日肺部CT显示双肺感染较前明显好转，见图 3。患者于2022年10月19日康复出院，脱氧条件下血氧饱和度98%，院外继续口服SMZ(400 mg/80 mg，2片，tid)。

3 讨论

TW是革兰阳性杆菌，为需氧菌，大小为(0.25~0.5)μm×(1.5~2.5)μm^[1]。TW引起的疾病称惠普尔病，较为罕见，可累及胃肠道、骨关节、神经系统、心、肺、眼部等全身多个系统、器官，典型的临床表现为关节炎及各种消化道症状，如腹泻、吸收不良和体重下降等，仅13%~14%的病例出现呼吸系统表现^[2]。

TW肺炎常见的临床表现有慢性咳嗽、呼吸困难和胸膜炎性胸痛^[3]。Zhang等^[4]总结了20例TW肺炎，最常见的临床症状为咳嗽(11例)和呼吸困难(10例)，其次为咳痰(3例)、胸痛(3例)和咯血(1例)，另外还有2例患者未表现出明显的呼吸系统症状。TW肺炎胸部影像学无特异性，最常见的胸部影像学表现为结节性改变，其次是间质改变和斑片状浸润^[4]。本例中的患者表现为咳嗽和呼吸困难症状，双肺弥漫大片磨玻璃阴影。

TW检测主要是通过聚合酶链反应(PCR)、活体组织免疫组织化学和PAS染色、电子显微镜鉴定等特殊手段，活体组织免疫组织化学和PAS染色需进行胃肠道、骨关节、心脏瓣膜、淋巴结等活检，鲜有报道进行肺组织活检；电子显微镜技术大多数医院无法开展，其培养则需通过人巨噬细胞和成纤维细胞培养技术且检测周期长达30 d^[5-6]；除PCR外，上述手段在临床往往难以实现。但由于TW较为罕见和PCR检测的局限性，在标本菌量低、同一菌属不同菌种导致引物设计不合理时，会引起漏诊^[7]。相比上述TW检测手段，mNGS能快速准确的明确病原微生物，在常规传染病检测结果回报之前，结合临床表现先人一步精准诊断，及时干预，治疗关口前移，明显改善预后。

本例患者临床表现为咳嗽和呼吸困难症状，胸部CT呈现双肺大面积磨玻璃样阴影，血气分析结果提示Ⅰ型呼吸衰竭。根据其临床表现及胸部影像学结果，常易考虑肺孢子菌或病毒合并细菌感染。考虑到患者呼吸窘迫症状较重，急需得到明确的病原学结果来指导治疗，因而立即在HFNC呼吸支持下行支气管镜支气管BALF mNGS检测，结果提示TW、耶氏肺孢子菌、HIV阳性。根据病原学结果，查阅相关文献，调整治疗方案为头孢曲松(2.0 g，q12h)、青霉素钠(800万U，q12h)、卡泊芬净(50 mg，qd)、SMZ(400 mg/80 mg，2片，tid)^[8-9]，但患者ARDS症状不能缓解。考虑TW不同菌种对头孢曲松、青霉素不敏感的可能，更换抗感染方案为美罗培南(1.0 g，q8h)、卡泊芬净(50 mg，qd)、SMZ(400 mg/80 mg，2片，tid)抗感染^[9]，患者1周内症状明显好转，胸部影像学及血氧明显好转。而更换抗感染方案后患者肺部感染迅速好转，进一步证实患者为TW及肺孢子菌混合感染。

在一些其他的研究中，同样观测到TW引起急性肺炎。Yan等^[10]报道了1例28岁的男性HIV感染患者，临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难等症状，取患者BALF标本行mNGS，最终诊断为肺孢子菌与TW混合感染，予该患者SMZ抗感染后见效缓慢，加用美罗培南1周后，患者症状明显改善。Guo等^[11]通过纳米孔测序在3例间质性肺病合并肺部感染患者BALF中发现TW。Bousbia等^[12]通过qPCR发现在一些入住重症监护病房(ICU)的免疫功能低下的肺炎患者中，TW是唯一的病原体。Fenollar等^[13]的研究表明TW可能是社区获得性肺炎的病原体之一，患者吸入含有TW的飞沫可导致吸入性肺炎^[12]。

作为一种缺陷型细菌，TW三羧酸循环途径基因完全缺失，生长增殖所需要的氨基酸等营养成份必须由宿主提供，是一种共生菌，患者在免疫受损时易感^[14]。研究^[15-16]表明，与HIV阴性受试者相比，HIV阳性受试者中TW的感染率及标本中的TW丰度更高。此外，Lozupone等^[17]的研究还表明，行抗逆转录病毒治疗的HIV阳性患者其肺部TW的丰度显著降低。本病例患者为HIV感染女性患者，其CD4⁺T淋巴细胞数显著降低，免疫功能严重受损，为TW的易感人群。

综上分析，TW肺部感染发病率较低，临床表现多样，胸部影像学相对无特异性，是一种相对难以诊断的疾病，对于HIV感染患者，医生应保持足够的警惕。对于严重感染或未知少见病原体，mNGS能快速、灵敏获得病原体，常显著优于微生物培养，特别是免疫力低下患者的重症感染，能早期诊断，精准治疗。本文中根据mNGS结果不断调整抗菌治疗方案及抗炎治疗，最终使患者转危为安，体现了疑难危重肺部感染疾病临床思维的重要性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。