感染性关节炎可由多种病原体引起，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫。其中由真菌引起的感染性关节炎并不常见，然而，近年来由于诸如皮质类固醇或其他免疫抑制药物滥用，糖尿病、营养不良、恶性肿瘤、长期过度使用抗菌药物、关节内注射和关节置换手术等易感因素的增加，此类感染的风险也有所增加^[1-2]。由于真菌感染性关节炎的临床症状不典型，且无特征性影像学表现，骨科医生早期很容易忽略该疾病，导致漏诊或误诊，最终延误治疗。为提高骨科医生对真菌性关节炎的认识，采取积极有效措施加强对真菌性关节炎的早期诊断及治疗。现将真菌性关节炎的病因、临床表现、诊断和治疗方式等相关内容综述如下。

1 真菌性关节炎的病因与感染途径 1.1 病因

引起关节真菌感染的危险因素较多，例如糖尿病患者由于血糖控制不佳，蛋白质代谢受损，机体防御能力降低；同时，血糖升高增加了血浆渗透压，使免疫细胞的杀菌能力减弱，削弱了机体免疫力；此外，糖尿病患者易引起微血管病变，局部组织缺氧，抗感染能力减弱，易导致真菌生长繁殖^[3]。皮质类固醇会破坏迁移、摄入和吞噬溶酶体融合巨噬细胞，全身性长期使用大剂量皮质类固醇会使患者面临更高的真菌感染风险^[4]。抗菌药物的使用可减少Toll样受体2(TLR2)产生的抗真菌免疫力，并抑制白介素(IL)-17A释放和中性粒细胞募集，从而增加对真菌的敏感性，并加重真菌感染的表型^[5]。同时，广谱抗菌药物的应用，破坏了人体内正常菌群的稳定性，给对抗菌药物不敏感的真菌留下大量增殖空间^[6]。

真菌感染导致大量发病和病死(0.4/10万)，目前已经发现超过十万多种真菌；已知约150种对人类或动物有致病性。真菌最常见的是念珠菌属和曲霉菌属^[7]，但也有其他真菌，包括镰刀菌属、赛多孢子菌属、隐球菌属、毛霉菌属、双相型真菌和暗色真菌。念珠菌属目前是住院患者血流感染的第四大原因，占所有此类医院获得性感染的8%~15%^[8]，念珠菌感染的关节炎中，白念珠菌占比最高，其次为热带念珠菌、近平滑念珠菌和都柏林念珠菌^[2]。白念珠菌是一种腐生微生物，可在健康婴儿的皮肤和黏膜中发现。曲霉菌属包括35种以上的腐生霉菌，其中烟曲霉是最常见的病原微生物，占77%，其次是黄曲霉，占13%，黑曲霉占3%，未确定的占7%^[9]。双相型真菌是一类特殊的致病真菌，在不同的温度条件下可产生不同的形态学特征，如在人体内部或在37℃条件下产生酵母，而在室温条件下则产生霉菌，主要包括申克氏孢子丝菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌和马尔尼菲青霉菌^[10]。

1.2 感染的主要途径 1.2.1 直接接种

皮肤完整性破坏后的局部骨或关节感染，儿童感染最为突出。主要通过创伤或手术操作传播，如开放性骨折、开放性伤口接触受污染的土壤或在假体或器械植入、关节穿刺或关节内皮质类固醇注射期间。曲霉菌性关节炎在具有免疫能力的患者中常与直接接种有关，可能是因为创伤或手术期间环境污染所致^[9]。

1.2.2 血行播散

通过从远处接种和/或感染部位播散引起的骨或关节播散，免疫缺陷患者通常是血行播散。血行播散是骨关节感染的常见原因，关节腔内滑膜富含血管，且无任何膜屏障，为真菌的播散提供了有利的环境^[11]。约70%的念珠菌关节感染是由血行播散所致，其次为直接种植或邻近组织感染^{[2, 12]}。当曲霉菌感染通过血行播散时，腰椎骨质是最常见的受累部位。

1.2.3 连续播散

指从邻近的感染部位播散到骨骼或关节。例如成人的椎间盘没有直接的血液供应，因此椎间盘间隙的大多数感染是从相邻骨骼扩散的结果^[13]。

2 临床表现和骨关节分布 2.1 临床表现

真菌性关节炎报告最频繁的临床表现是局部疼痛、压痛和肿胀，局部炎症迹象(如蜂窝织炎、脓肿，严重时可有皮肤窦道形成、流液、流脓)和活动受限，很少有全身感染症状。Gamaletsou等^[2]对念珠菌关节炎的英文文献进行了回顾，112例念珠菌关节炎患者的临床表现包括疼痛(82%)、水肿(71%)、功能受限(39%)和局部皮肤发红(22%)，13%的患者出现发热，5%的患者出现窦道和脓液流出；此外，Gamaletsou等^[9]对31例曲霉菌性关节炎病例进行荟萃分析显示，曲霉菌性关节炎的疼痛和压痛是最常见的临床表现，占87%，而发热、肿胀、皮肤发红和活动受限则不常见。

2.2 骨关节分布

真菌性关节炎主要累及身体负重关节，多以单侧发病，且以膝关节最为常见^[14]。念珠菌关节炎骨关节分布部位以膝关节、髋关节和肩关节最常见，且单关节受累^{[2, 15]}。曲霉菌性关节炎累及膝关节、椎间盘、髋关节^[9]。

3 诊断

真菌性关节炎是一种罕见且以惰性形式存在的感染性关节炎，没有明显的临床表现可以准确地区分细菌性和真菌性关节炎。诊断的金标准是关节液培养。临床诊断真菌性关节炎主要通过从关节液或关节滑膜组织中培养出真菌，并且应该对菌株进行抗真菌药敏试验，最终确认诊断及选择敏感抗真菌药物进行治疗。由于真菌性关节炎症状不典型且无特异性，因此诊断通常会延迟。近年来国内外关于真菌感染的临床诊疗指南或共识指出，对真菌感染的诊断应依靠适当的微生物学、组织病理学和影像学方法^{[12, 16-18]}。

3.1 微生物学 3.1.1 血常规及感染指标

在大多数受测患者中检测到红细胞沉降率(ESR)和外周血白细胞(WBC)的炎性标记升高；C反应蛋白(CRP)的数据不具有参考性。Gamaletsou等对112例念珠菌性关节炎^[2]和31例曲霉菌性关节炎^[9]的炎性标志物分别进行综合分析，显示WBC的平均值比正常值均略有增加；ESR与CRP的平均值比正常值适度升高，但31例曲霉菌性关节炎中仅2例报告了CRP值；而关节液检测出中等程度的白细胞增多。Bracken等^[19]认为全身炎症标志物(ESR、CRP、关节液WBC计数和中性粒细胞百分率)的高低并不能区分真菌性和细菌性感染。

3.1.2 真菌镜检、培养

最常见、最简单的检验技术是直接镜检，直接镜检是当前真菌感染实验室中应用最广泛的试验方法。另一种方法是真菌培养，这种检测方法可以有效地提高对病原体检出的阳性率，能够弥补直接镜检中检出率的不足，缺点是培养耗时较长，一般需要7 d，特殊情况需要2~4周以上，如果怀疑双相真菌感染(马尔尼菲青霉菌、荚膜组织胞浆菌等)，应同时在28、37℃两个温度下培养。也可以借助真菌的生化反应得出结论，还可以通过先进的质谱手段进行真菌鉴定^[20]。

3.1.3 血清学检查

血清学检查包括血清(1，3)-β-D-葡聚糖抗原检测(G试验)、血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)、隐球菌荚膜多糖抗原(CRAG)检测等。G试验、GM试验以及降钙素原(PCT)三者联合检测可明显提高真菌感染的检出率，从而降低假阳性率和假阴性率，为真菌感染的早期诊断提供一定依据^[21]。CRAG对隐球菌病具有较高的诊断价值，我国2018年制定的《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》中指出，脑脊液CRAG阳性提示隐球菌感染，滴度的高低与疾病的严重程度呈正比^[22]。

3.1.4 分子生物学检测

分子生物学检测具有特异性和敏感性高、快速等优点，已逐步应用到临床真菌感染早期诊断的研究。目前常用的主要有聚合酶链反应(PCR)、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)、PCR-电喷雾电离质谱技术、焦磷酸测序等^[23]。PCR检测方法中荧光定量PCR检测灵敏度高，对曲霉菌、肺孢子菌和念珠菌检测有良好应用前景。

3.2 组织病理学检查

对滑膜组织进行病理活检，也是一种诊断真菌感染的检查方法，组织病理学检查的关键是发现真菌成分，需要借助真菌特殊染色，包括六胺银染色或过碘酸锡夫染色^[24]，但因为病理学检查难以区分生物形态相似的真菌，故确诊仍需结合其他诊断手段^[25]。组织病理中找到真菌成分者，可对组织进行PCR检测，这一方法已作为2020版欧洲癌症研究和治疗组织、真菌病研究组教育和研究联盟诊断霉菌及念珠菌感染的确诊证据以及2017年欧洲临床微生物与感染性疾病学会-欧洲医学真菌学会-欧洲呼吸学会(ESCMID-ECMM-ERS)侵袭性曲霉病诊疗指南中的确诊依据^{[16-17, 26]}。

3.3 影像学特征

通过不同的诊断成像方式检测到的骨关节异常包括骨溶解性病变、骨破坏/侵蚀、透光性和放射性核素摄取增加、周围软组织肿胀。磁共振成像(MRI)在T1加权图像上显示信号强度降低，在T2加权图像上显示信号强度增加。在曲霉菌性骨髓炎的放射学表现中，骨溶解、骨破坏和骨侵蚀是最常见的表现，其次是感染扩展到软组织。较不常见的变化包括骨膜反应、脓肿和骨隔离。脊髓受压、椎间隙缩小、椎旁脓肿、硬膜外脓肿、硬膜下脓肿和脊柱滑脱是脊柱诊断影像学上最常见的改变^[27]。

4 治疗

真菌性关节炎由于症状不典型，确诊困难，如未得到及时诊治，最终会发生骨与软骨的破坏，关节畸形，造成功能丧失及残疾。一般情况下，如果未手术清创，仅用抗真菌药物治疗并不能获得良好的疗效^[1]，因此真菌性关节炎的治疗通常采用内科和外科联合治疗，即抗真菌药物与外科手术联合。且近年来已证实许多医学上重要的真菌，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌、球孢子菌、孢子丝菌等能形成生物膜，从而降低抗真菌治疗的效果，并可能导致顽固性感染，因此需采取长期的抗真菌治疗防止复发^[28-29]。

4.1 手术治疗

大多数成功治疗的真菌性关节炎病例都是通过关节引流和/或滑膜切除术联合全身抗真菌药物治疗^[2]。Miller等^[30]研究证实，积极的关节冲洗或关节镜清创术可以减少抗真菌药物的使用时间，治疗念珠菌关节炎平均抗真菌治疗的持续时间约为2个月。除了外科清创术和全身抗真菌药物治疗外，载抗真菌药物聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥也是治疗真菌感染性关节炎的一种方法^{[1, 7, 31]}。Compton等^[32]通过手术、全身抗真菌药物和局部使用万古霉素和两性霉素B的骨水泥珠成功治愈1例荚膜组织胞浆菌败血症性肩关节炎。

4.2 药物治疗

不论是否采取手术治疗，真菌性关节炎的治疗必须要使用抗真菌药物，具体应用哪种抗真菌药物，应基于该菌株的抗真菌药敏试验结果而定。目前临床常用抗真菌药物主要包括三唑类、多烯类、棘白菌素类及嘧啶类药物等。三唑类抗真菌药物主要有氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、伏立康唑及泊沙康唑等。多烯类抗真菌药物主要有两性霉素B及其脂质体和脂质体制霉菌素。棘白菌素类抗真菌药物主要有卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等。嘧啶类药物主要是氟胞嘧啶。根据真菌菌株的不同，依据近几年国内外真菌管理临床实践指南将抗真菌药物的选择进行汇总。

4.2.1 念珠菌性关节炎的药物治疗

念珠菌关节炎全身抗真菌药物首选氟康唑，但对用药剂量和疗程具有不同意见。2016年美国传染病学会(Infectious Disease Society of America，IDSA)更新的念珠菌管理临床实践指南建议使用氟康唑，每日400 mg(6 mg/kg)，持续6周或棘白菌素(卡泊芬净50~70 mg/d，米卡芬净100 mg/d，或阿尼芬净100 mg/d)持续2周，然后使用氟康唑，每日400 mg(6 mg/kg)，至少4周；两性霉素B脂质体，每日3~5 mg/kg，持续2周，然后氟康唑，每日400 mg(6 mg/kg)，持续至少4周；对唑类耐受的念珠菌，可选用棘白菌素类及两性霉素B脂质体或伏立康唑^[33]。Richaud等^[34]回顾性分析法国近10年的28例念珠菌性椎体骨髓炎，认为念珠菌性椎体骨髓炎的手术治疗应该与细菌性椎体骨髓炎的手术治疗相同，而抗真菌治疗仍然是治疗的基础。唑类药物具有良好的药代动力学疗效和良好的耐受性。氟康唑或棘白菌素或两性霉素B脂质体仍然是首选药物。Marcos-Zambrano等^[35]认为棘白菌素和两性霉素B脂质体可能对多种念珠菌形成的生物膜具有特殊作用。

4.2.2 曲霉菌性关节炎的药物治疗

2016年IDSA更新的的曲霉菌病的诊断和管理实践指南指出，在可行的情况下，建议外科手术治疗曲霉菌性骨髓炎和关节炎，联合伏立康唑^[36]。2017年ESCMID-ECMM-ERS联合指南建议艾沙康唑和伏立康唑是侵袭性曲霉菌病的首选药物，并建议至少接受6个月的治疗，而两性霉素B脂质体得到适度支持^[16]。2018年西班牙传染病和临床微生物学会(SEIMC)的真菌感染研究小组(GEMICOMED)建议口服伊曲康唑或伏立康唑为一线药物；泊沙康唑可作为替代疗法；推荐口服抗真菌治疗至少6个月；对于治疗失败，不耐受或三唑类耐药的患者，用马鞭草素或两性霉素B进行静脉治疗可替代三唑类。无论是单独或联合手术清创，伏立康唑已被成功地用作挽救性治疗和初级治疗，并已被证明在治疗侵袭性曲霉菌病的病例中优于两性霉素B^[37]。Gamaletsou等^[27]研究表明未经过手术治疗的曲霉菌性骨髓炎患者复发率明显升高(30%~80%)。对于接受以三唑类为基础的侵袭性曲霉菌病治疗、长效唑类预防或其他预期与唑类药物相互作用治疗的患者，IDSA建议一旦达到稳定状态就应进行治疗性药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)。

4.2.3 隐球菌性关节炎的药物治疗

2010年IDSA发布的隐球菌病管理临床实践指南指出，对于隐球菌感染，除了肺和中枢神经系统以外，还无针对身体其他具体部位的实质性研究，故治疗方案与弥散性或中枢神经系统疾病相似，药物的选择和治疗时间取决于疾病的严重程度、对治疗的反应和宿主免疫状态。如果排除肺部或中枢神经系统真菌感染，其他部位单处感染，且无免疫抑制危险因素，可考虑氟康唑每日400 mg(6 mg/kg)口服治疗6~12个月，一般不需要关节引流^[38]。2010年国内发布的隐球菌感染诊治专家共识中也未提及隐球菌性关节炎的治疗方案^[39]。

4.2.4 球孢子菌性关节炎的药物治疗

2016年IDSA发布的球孢子菌病管理临床实践指南指出：推荐用三唑类药物治疗骨和关节球孢子菌感染，除非患者有广泛的或者威胁肢体的骨骼或脊椎疾病，导致即将发生脊髓损伤。对于严重的骨和关节感染，则推荐两性霉素B作为初始治疗，最终改为长效唑类药物治疗。此外，对于患有会引起脊柱不稳，脊髓或神经根受压或严重的脊柱旁脓肿的骨性病变的患者，除抗真菌药物治疗外，还建议手术治疗^[40]，对于不复杂的感染病例，则可能没有必要手术清创^[41]。

4.2.5 孢子丝菌性关节炎的药物治疗

2007年IDSA发布的孢子丝菌病管理临床实践指南指出，骨关节孢子丝菌病的治疗：(1)推荐伊曲康唑200 mg口服，每日两次，至少12个月；(2)两性霉素B脂质体，每日3~5 mg/kg，或两性霉素B脱氧胆酸盐，每日0.7~1.0 mg/kg，可用于初始治疗。在患者表现出良好的疗效后，治疗可以改为伊曲康唑，每日两次口服200 mg，完成至少12个月的治疗；(3)在患者服用伊曲康唑至少两周后，应测定其血清水平，以确保足够的血药浓度^[42]。在未引入唑类化合物之前，碘化钾是首选的治疗方法，由于药物的不良反应，目前伊曲康唑已作为首选的治疗方法。泊沙康唑和新型唑类抗真菌药物被用来挽救性治疗骨关节孢子丝菌病^[43]。

4.2.6 组织胞浆菌性关节炎的药物治疗

2007年IDSA发布的组织胞浆菌病治疗指南中没有针对膝关节感染的实质性研究。世界卫生组织(WHO)/泛美卫生组织(PAHO)关于在艾滋病患者组织胞浆菌病诊断和处理指南建议：(1)治疗重度或中度组织胞浆菌病，首选两性霉素B脂质体，3 mg/kg，持续使用2周。(2)轻度至中度组织胞浆菌病的治疗，伊曲康唑200 mg，每日3次，连续3 d，然后建议200 mg，每日2次。(3)维持治疗，建议伊曲康唑200 mg，每日2次，持续12个月^[44]。氟康唑具有耐受性好的优点，但其骨穿透率低于伊曲康唑^[45]，因此伊曲康唑是治疗荚膜组织胞浆菌感染的首选抗真菌药物，在严重疾病治疗前2~6周使用两性霉素B脂质体^[7]。在缺乏两性霉素B脂质体的医疗机构，对于重度或中度组织胞浆菌病，应使用两性霉素B脱氧胆酸盐(0.7~1.0 mg/kg)诱导治疗2周^[46]。

4.2.7 罕见的真菌性关节炎的药物治疗

其余罕见的导致感染性骨关节炎的真菌如：镰刀菌、赛多孢子菌、毛霉菌、着色真菌等，因其发病率较低，故会导致诊断延迟且抗真菌药物的敏感性难以预测，因此，在最终确定药敏结果之前，推荐两性霉素B和伏立康唑作为一线抗真菌治疗药物。抗真菌药物选择汇总见表 1。

4.3 臭氧灌洗

近年来也有少数学者报道，通过关节腔引流加臭氧灌洗并口服抗真菌药物的方法成功治愈真菌性关节炎^[47]。但目前臭氧治疗膝关节真菌感染仍处于初始阶段，用于治疗感染性膝关节炎的潜在风险和使用臭氧的最佳剂量仍需要大量的临床数据来探索。

5 总结与展望

真菌性关节炎是一种罕见的疾病，近年来，患病率、致残率及病死率呈不断上升趋势，严重威胁患者健康。因其症状的不典型性且无特异性，导致早期诊断困难，如未能尽早诊断可能会导致治疗延迟或治疗不充分，引起关节破坏加重，并可能导致骨髓炎，严重时可造成功能丧失及残疾。因此，如果患者仅出现轻度的膝关节疼痛和肿胀，而抗菌药物治疗无效，在这种情况下，临床医生应该考虑真菌感染的可能性，进行仔细的体格检查并尽早的提取关节滑液或滑膜组织进行真菌镜检及培养以便于早期诊断。而一旦诊断为真菌感染，应早期彻底清创并长期应用抗真菌药物治疗以防止复发。早期诊断，手术清创和长期使用抗真菌药物是治疗真菌性关节炎的主要手段。

本研究对真菌性关节炎进行了文献综述，可能有助于增加医务人员对其临床背景和管理经验的了解。此外，局限性是本综述不能完全反映该疾病在我国的诊疗现状，因为国内所报道的相关病例较少。随着越来越多地使用免疫抑制药物、皮质类固醇和广谱抗菌药物，以及关节置换术患者数量不断增加，真菌性关节炎的发病率逐渐增加。及时诊断有助于快速开始抗真菌治疗，防止软骨破坏以及保持关节功能至关重要。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。