随着抗菌药物的广泛应用，病原菌的多重耐药性成为公共卫生面临的一个严峻挑战，2019年抗菌药物耐药性被世界卫生组织(WHO)列为全球健康十大威胁之一^[1]。日益突出的多重耐药菌(multidrug-resistant organism, MDRO)感染严重威胁医疗质量与患者安全，导致沉重的疾病负担^[2]。我国高度重视微生物耐药防控工作，2021年实施的《中华人民共和国生物安全法》^[3]，将应对微生物耐药上升至国家战略高度。重症监护病房(ICU)患者由于菌群改变、免疫反应受损、侵入性操作破坏解剖完整性，是MDRO感染发生率最高的人群之一^[4-5]。目前MDRO感染防控措施主要包括医务人员手卫生、环境物体表面清洁消毒、接触隔离等综合防控措施^[6]，且由于主动筛查较高的成本-效益比，大部分医院ICU未实行MDRO主动筛查^[7-8]。近年来，在基于数据推进临床决策的背景下，通过建立风险预测模型，实现早期识别、监测和预警，已成为ICU MDRO感染防控研究领域的热点。国内外构建了多个ICU MDRO感染相关预测模型，但现有模型的预测性能和临床适用性仍待进一步验证。本研究旨在梳理和总结现有ICU MDRO感染风险预测模型研究，评价偏倚风险与适用性，以期为后续模型建立及应用提供参考依据。

1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为ICU患者；②研究内容为MDRO感染风险预测模型的构建。排除标准：①模型在特定人群中建立，如肝移植术后或仅包含男性/女性/儿童/老年人；②未描述模型构建过程或方法；③不能获取原文或数据不完整；④非原始研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL、CBM、万方和中国知网等数据库，检索时限均为建库至2022年6月1日。英文检索词为：drug resis-tance, multiple, bacterial, multiple antibacterial drug resistance, multidrug-resistant organisms, intensive care units, ICU, prediction model, risk prediction, risk score, risk assessment等。中文检索词为：多重耐药菌、ICU、重症监护病房、预测、模型、风险评分等。检索策略以主题词结合自由词，并辅以文献追溯等方法。以PubMed为例，其具体检索策略如下：(“drug resistance, multiple, bacterial”[MeSH Terms] OR “multiple antibacterial drug resistance”[Title/Abstract] OR “multi drug-resistant organisms”[Title/Abstract] OR “drug resistance multiple”[Title/Abstract] OR “multi drug-resistant bacteria”[Title/Abstract]) AND (“INTENSIVE CARE UNITS”[MeSH Terms] OR “intensive care unit”[Title/Abstract] OR “unit intensive care”[Title/Abstract] OR “ICU”[Title/Abstract]) AND (“prediction model”[Title/Abstract] OR “risk prediction”[Title/Abstract] OR “model”[Title/Abstract] OR “risk score”[Title/Abstract] OR “risk assessment”[Title/Abstract])。

1.3 文献筛选及资料提取方法

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。导入EndNote20去重后，阅读文题、摘要初筛，再阅读全文进行二次筛选，遇分歧时与第三方讨论解决。根据预测模型构建研究数据提取和质量评价清单(Checklist for Critical Appraisal and Data Extraction for Systematic Reviews of Prediction Modelling Stu-dies，CHARMS)^[9]进行信息提取，提取内容包括：①研究基本信息，包括年份、国家、研究对象、设计类型、预测结局；②模型建立情况及预测性能，包括变量处理及筛选方法、样本量、缺失数据、模型建立及验证方法、模型性能等；③模型呈现形式。

1.4 文献质量评价方法

由2名研究者采用风险预测模型评估工具(Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool, PROBAST)^[10-11]对纳入文献偏倚风险、适用性独立进行评价，遇分歧时与第三方讨论解决。

2 结果 2.1 文献筛选流程及结果

初步检索文献共838篇，经过浏览文献题目和摘要，排除重复文献及标题、主题不符文献，最终纳入17篇文献^[12-28]。文献筛选流程和结果见图 1。

2.2 纳入研究基本特征

纳入研究基本特征见表 1。

2.3 模型建立情况

各研究样本总量为82~4 503例，结果事件数与协变量个数比(the number of events per variable，EPV)在5.17~264.00。11项研究^{[13-18, 20-21, 23-24, 28]}将连续变量转换为分类变量。在预测变量的选择上，8项研究^{[13, 16-20, 22, 25]}使用逐步回归，包括向前、向后、逐步选择；7项研究^{[14-15, 23-24, 26-28]}仅通过单因素分析筛选变量；Song等^[18]考虑到交互变量的筛选，联合运用决策树分析和向前逐步回归；Çaǧlayan等^[21]运用最小绝对收缩和选择算法(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)筛选变量。纳入模型应用了多种建模方法，13项研究^{[13, 15-20, 22-23, 25-28]}采用逻辑回归(logistic regression, LR)，3项研究^{[12, 14, 21]}采用机器学习(machine learning，ML)，包括决策树(decision tree, DT)、人工神经网络(artificial neural network, ANN)、随机森林(random forest, RF)、极端梯度提升算法(eX-treme gradient boosting, XGB)，1项研究^[24]运用判别分析。在缺失数据方面，1项研究^[19]报告了缺失例数并采用蒙特卡洛多重插补处理。模型中纳入的预测因子主要分为5类：人口社会学特征、医疗情况、诊断及检验结果、药物使用情况、侵入性操作。各模型出现最多的预测因子：抗菌药物使用(n=10)、机械通气(n=9)、ICU住院时间(n=8)、留置导尿管(n=7)、性别(n=4)、基础疾病(n=3)、共病(n=3)。模型建立情况及预测性能见表 2。

2.4 模型预测性能

模型预测性能主要包括区分度和校准度，区分度是指模型区分是否发生预期事件的能力，主要通过受试者工作特征曲线下面积(area under the curve，AUC)表示；校准度是反映模型预测结果与实际结果一致性的综合指标，通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验(H-L检验)和绘制校准图进行综合评价^[10]。有9项研究^{[12, 18-19, 21-24, 26-27]}仅报告了区分度指标，而未报告校准度指标。纳入模型具有良好区分度(AUC为0.64~0.94)，除Mora-Jiménez等^[12]的研究外，其余模型AUC均＞0.7。8项研究报告了校准度，其中4个模型^{[15, 17, 20, 25]}中正确使用校准图进行了评价，其余4项研究仅报告了H-L拟合优度检验。1个研究^[19]报告了临床决策曲线。在模型验证集选择方面，7项研究基于模型开发队列数据进行了内部验证，包括K折交叉验证^{[12, 21-22]}、留一法^[18]、计算机模拟重复采样法(Bootstrap)^[15]、随机拆分验证^{[16, 25]}。有4项研究^{[13, 19, 25, 28]}利用同一中心不同时间段的研究对象进行了外部验证。见表 2。

2.5 模型呈现形式

纳入模型包含的预测因子3~24个，14个模型报告了最终模型的呈现，见表 3。3项研究^{[15, 19, 25]}运用列线图，3项研究^{[13, 16, 28]}以加和评分的形式呈现，并且进行了风险值分层，Çaǧlayan等^[18]将模型制作为网页计算器，其余7项研究^{[14, 17-18, 20, 23-24, 27]}均以回归方程形式呈现。具体的模型呈现见表 3。

2.6 纳入文献方法学质量评价 2.6.1 纳入研究的偏倚风险评价

17个模型中，分别有3(17.65%)、5(29.41%)、9(52.94%)和0个模型在研究对象、预测因子、结局和统计分析领域被评为低风险，见表 4。前3个领域的主要问题分别为：研究设计不恰当(采用病例对照研究，n=5，88.24%)，纳入与排除标准不恰当(排除资料不完善、数据缺失患者以及未报告纳入与排除标准，导致选择性偏倚风险增加，n=2，11.76%)；未报告盲法的使用情况(n=11，64.70%)。统计分析领域问题较严重，主要集中在样本量不足，即EPV＜20(n=7，41.18%)、内部验证使用不当(未进行内部验证或仅包含随机拆分验证法，n=8，47.06%)、连续变量处理不恰当(将连续变量转换为分类变量，n=10，58.82%)、缺失数据处理不当(n=2，11.76%)和模型表现评价不完整(仅报告了区分度指标，而未报告校准度指标，n=8，47.06%；研究中没有校准图或表格，仅报告校准的统计数据或仅使用H-L检验，n=3，17.65%)，仅运用单因素分析筛选预测因子(n=5，29.41%)。

2.6.2 适用性评价

纳入模型整体适用性较好，见表 4，因为易于临床上找到应用对象，且参考了与临床诊断、检验、治疗相关的变量，因此在临床实践中易得到应用。

3 讨论

本研究中纳入的预测模型来自中国、韩国、新加坡、美国、西班牙、巴西，不同人群间MDRO感染发病率、风险因素水平分布等存在差异，模型结果也不同。超过半数在亚洲开展，一项全球调查显示ICU患者感染比率最高的是亚洲^[29]，达到了60%。在预测因子差异方面，最常见的预测因子是抗菌药物，西班牙^[12]、韩国^{[18, 25]}、新加坡^[13]更关注特定抗菌药物种类的用药史如头孢菌素类、碳青霉烯类，而中国除了抗菌药物种类也关注其联用情况^{[14, 20]}、使用时间^{[14, 24, 26]}。此外，只有中国的4个预测模型^{[16, 19, 24, 26]}将性别作为预测因子，可能原因是男性相对于女性更有可能发生多发伤，从而导致MDRO感染的发生^[30]。共病作为常见预测因子之一，不同人群中也存在差异，如西班牙^[12]和巴西^[22]分别是肿瘤、COPD共病。中国^[24]的模型区分度最好，西班牙^[12]的相对最差，由于目前国内外研究均未将模型作用于外部临床实践，无法进一步比较性能。

碳青霉烯类抗生素作为临床抗感染治疗的药物，从20世纪80年代首次引入，至今仍发挥着关键作用^[31]，碳青霉烯类耐药菌的产生导致临床感染控制面临严峻挑战，因此现有研究较关注耐碳青霉烯类细菌感染的预测^{[18, 22, 26, 28]}。考虑到不同等级医院在分离菌株种类、比例、耐药性及医疗资源分布上也存在差别，Seo等^[25]基于韩国的二级医院构建了CRE感染风险预测模型，以减少不同等级医院感染防控差距，纳入了APACHE Ⅱ、中心静脉置管、鼻胃管、使用头孢菌素类抗生素4个预测因子。此外，随着研究者将防控关口前移^{[12, 21]}，即对ICU新入住患者MDRO定植或感染进行预测，入院时即可快速识别感染或无症状定植患者，减少确定患者感染状态的“滞后”影响(病原菌培养及药敏试验时间24~72 h)^[32]。从而实施MDRO定植、感染不同阶段的防控策略以降低病原菌传播和后续感染，实现早发现、早隔离、早防控。构建ICU MDRO感染风险预测模型，需结合地区流行病学、明确防控关口及不同等级医院菌株情况与资源分布，以增大模型的临床推广应用价值。

纳入模型中16个模型AUC＞0.7，灵敏度、特异度分别为25.0%~99.2%、66.5%~98.0%。模型预测性能较好，但模型开发和验证中存在一些方法学缺陷，导致纳入研究偏倚风险普遍较高，未来相关模型研究过程中应重视并进一步完善。在研究数据来源方面，本研究中多数为单中心病例对照设计，利用ICU记录的回顾性数据建立模型，此类数据易于获取和使用，但该设计在预测因子和研究结局之间的时序关系方面易产生偏倚^[33]，PROBAST推荐诊断模型采用队列研究或巢式病例对照以减少选择偏倚^[10]。另外，近半数研究EPV＜20，样本量是构建稳定模型的前提，因此需要整合资源、扩大样本量。在研究实施阶段，部分研究仅运用单因素分析筛选预测因子，根据其统计学意义(如P<0.05)进行选择，并未与其他变量结合进行分析，而其中一些变量间存在交互作用，导致重要变量的遗失，由此产生偏倚^[11]。逐步回归可避免多重共线，LASSO回归可同时进行参数估计和变量选择^[34]，均可用于变量筛选。除了统计学角度，还应根据临床意义、测量的可及性和测量成本角度全面纳入预测因子。此外，实施阶段应注重盲法的使用与报告，如送检标本编码盲法^[14]。最后，在统计分析阶段：①连续变量的处理。以包含次数最多的“ICU住院日数”这一连续变量为例，研究者根据变量分布的中位数或均值，选择的分类截点包括5 d^[13]、21 d^[16]、30 d^[28]等。这种基于模型开发样本计算得出的截断值临床意义较小，变量在应用人群与开发人群中分布的不同导致模型的外推性不强。当必需将连续变量转化为分类变量操作时，应检验连续变量的非线性拟合或分类变量采用通用认可的标准定义、临床意义等^[10]。②模型验证与呈现。全面报告区分度和校准度结果才能明确模型的预测性能，模型校准度应通过H-L检验和绘制校准图进行综合评价。内部验证可较为准确估计模型表现、调整过拟合情况，外部验证以增强模型的外推性。此外，模型的呈现形式一定程度上决定了模型的可操作性。随着信息技术的发展，预测模型从抽象的回归方程、简明的列线图到目前的评分系统或APP计算器、动态列线图^[35]，模型更加直观，便于临床实际应用和模型的后续更新。

相对而言，Wang等^[19]的研究质量较高，该模型基于AIC准则、使用向后逐步回归筛选预测因子，运用LR构建模型，采用蒙特卡洛多重插补处理缺失数据。模型区分度良好，决策曲线显示阈值概率在30%~95%范围内时，具有较高的净获益值，表明该模型临床预测效用良好。除此之外，Çaǧlayan等^[21]运用机器学习方法代替传统回归，利用新算法挖掘4 503份电子病历数据、分析潜在预测因子，将防控关口前移预测ICU入院48 h内患者MDRO感染风险；Seo等^[25]针对二级医院开发预测模型，以缩小不同等级医院防控差距；研究^{[22, 26]}结合不同地区MDRO感染的流行病学，分别重点关注CRO、CRKP，以实现针对性的感控干预，以上模型从防控新视角、建模新方法为未来模型研究提供了新思路。

模型预测效能受到诸多因素的影响，且样本量要求较大，目前还没有普适性的ICU MDRO感染理想预测模型。虽然随着医院信息化系统的推广和新的统计学方法发展，如机器学习算法对电子病历系统所生成的庞大数据进行挖掘，可以进一步扩大样本量构建预测模型，但模型的效能不仅取决于其统计学特性，还取决于其使用背景^[36]。从本研究结果来看，由于研究设计的局限性和研究人群的不同等问题，在决定如何在临床实践中使用这些模型时必须考虑到这些差异。因此，需要在当地环境中进行进一步的外部验证，以证实模型在临床决策支持中的有效性。

本研究也存在部分局限性：第一，研究只纳入了中英文文献，可能存在选择性偏倚；其次，由于研究对象和结局等方面的异质性，未对纳入文献进行整合和定量分析。

本研究共纳入17个ICU MDRO感染风险预测模型的研究，系统评价了模型的多方面特征。研究结果提示相关模型的研究还处在发展阶段，模型偏倚风险普遍较高、研究方法学细节和报告事项仍需研究者注意。建立基于多中心、大样本量数据的ICU MDRO风险预测模型，引入电子病历医疗大数据信息、充分利用最新算法构建模型，以及前瞻性地验证性能及更新模型，从而进一步将模型推广使用，发挥模型临床效能，可成为该领域的后续研究方向。医务人员应综合考虑模型的预测性能、预测因子的可获得性、结局测量的方便性、模型适用对象，以及应结合不同地区流行病学、不同等级医院医疗资源分布差异，选择适当的模型供临床使用，实现模型的推广应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。