肺诺卡菌病是由诺卡菌感染引起的化脓性或肉芽肿性疾病，通常发生于免疫功能低下者，病程可表现为急性、亚急性或慢性，临床上以慢性多见^[1]。随着慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、支气管扩张、恶性肿瘤、艾滋病、器官移植、糖尿病等发病率升高，肺诺卡菌感染的发病率也随之上升。然而，肺诺卡菌病的临床特征并无显著的特异性，诊断困难，易误诊为肺结核、肺真菌病、肺恶性肿瘤等。日本一项研究^[2]报道肺诺卡菌感染的病死率高达56.7%，因此，快速、准确的病原学诊断对肺诺卡菌病患者的治疗至关重要。然而，诺卡菌生长速度缓慢，传统病原学培养耗时较长，且常出现假阴性，给临床诊治带来很大困难，容易延迟诊治，甚至漏诊。近年来，宏基因组学二代测序(metagenomic next-generation sequencing, mNGS)技术在感染性疾病诊断中的临床应用价值已得到公认，成为对不明病原体最快速、最准确的检测方法。因此，本研究回顾性分析通过mNGS确诊的15例肺诺卡菌病患者的临床特征，为疾病的诊断及治疗提供参考。

1 资料与方法 1.1 临床资料

收集2019年9月—2022年12月在某院确诊为肺诺卡菌病患者的临床资料。病例纳入标准：(1)经合格的组织标本(血液、肺泡灌洗液、脓液、脑脊液、肺穿刺组织)mNGS检测出诺卡菌；(2)符合肺炎的诊断标准^[3]。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，收集入选病例的一般资料、基础疾病、临床表现、实验室检查[血常规、降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)、CD4⁺T细胞计数、清蛋白等]、mNGS测序结果、影像学表现、治疗用药及治疗转归等，并对这些资料进行分析。

2 结果 2.1 一般资料

15例患者中男性14例，女性1例，年龄36~83岁，平均年龄(57.38±11.87)岁。住院时间7~53 d，平均住院时间(22.13±12.70)d。既往体健1例。14例患者合并有基础疾病或器官移植史。其中支气管扩张症4例，COPD 3例，恶性肿瘤4例，艾滋病3例，骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MODS)2例，器官移植术后1例，血小板减少1例，干燥综合征1例，糖尿病1例。15例患者中有3例患者因疾病需要长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素治疗。见表 1。

2.2 临床表现与实验室检查

15例患者中咳嗽、咳痰11例；发热7例，均为中高热，体温波动在38.6~39.8℃；低氧血症7例，其中5例发展为Ⅰ型呼吸衰竭；乏力5例；咯血3例；食纳差2例；胸痛和头痛各1例。15例中有12例患者出现中性粒细胞百分比(N%)、CRP和PCT升高，11例患者清蛋白降低，6例患者淋巴细胞计数(LYM)降低。15例患者均行细胞免疫检测，其中11例出现CD4⁺T细胞计数降低。见表 2。

2.3 影像学表现及mNGS检测结果

15例患者中单侧肺部病变多见，多发生在右肺(12例)，主要表现有空洞(6例)、斑片影(5例)、支气管扩张(4例)、结节影(3例)、树芽征和实变影(各2例)，其中伴随纵膈淋巴结肿大(4例)、胸腔积液(3例)、胸膜增厚(2例)、液气胸和心包积液(各1例)。无菌操作条件下取标本如血、支气管肺泡灌洗液(BALF)、脓液、脑脊液、肺穿刺组织进行培养和mNGS检测，15例患者标本培养结果均阴性，然而通过mNGS均检出诺卡菌(BALF 10例，其中1例患者BALF和脓液均检出同一菌种，肺穿刺组织2例，血液2例，脑脊液1例，脓液1例)，从发病到检出诺卡菌的时间为3~12 d，中位时间7 d。15例患者mNGS检出盖尔森基兴诺卡菌7例，巴西诺卡菌4例，皮疽诺卡菌2例，豚鼠耳炎诺卡菌1例，肉诺卡菌1例。见表 3。15例患者中3例患者行头颅磁共振成像(MRI)检查，其中1例患者头颅MRI呈典型的脓肿征象(病例9)，见图 1。15例患者中诺卡菌播散至肝脏导致肝脓肿1例(病例10)，见图 2。

2.4 播散情况

11例患者为单纯肺诺卡菌病，两个部位同时受侵犯的4例，其中在肺诺卡菌病基础上播散至血液2例、肝脏1例、中枢神经系统1例。

2.5 治疗及转归

15例患者中仅用SMZ治疗1例，在SMZ基础上联用利奈唑胺、比阿培南、亚胺培南、莫西沙星治疗12例，比阿培南联合利奈唑胺治疗2例。14例患者治疗后好转，1例死亡，死因为诺卡菌脑部播散。

3 讨论

诺卡菌属于需氧放线菌目，是一种生长缓慢呈分枝丝状、无孢子形成的革兰阳性具有弱抗酸性的杆菌^[4]。诺卡菌广泛存在于自然环境中，常导致各种机会性感染，感染途径主要经呼吸道、消化道或破损的皮肤，其中最常见的是呼吸道吸入。肺是诺卡菌最常见的感染部位，约占诺卡菌感染的50%~60%^[5]，其次为中枢神经系统、皮肤、肝脏、血流系统等^[6]。目前可鉴别的诺卡菌属种类有50余种，引起人类致病的有3种，依次为星形诺卡菌、巴西诺卡菌、豚鼠诺卡菌，其中70%的感染由星形诺卡菌所致^[7]。然而本研究主要致病菌为盖尔森基兴诺卡菌，其次为巴西诺卡菌，与韩云港等^[8]报道一致。

艾滋病、恶性肿瘤放射治疗和化学治疗、血液病、实体器官移植、糖皮质激素的长期使用、免疫抑制剂的使用、系统性红斑狼疮、糖尿病、肝硬化等均可导致宿主免疫功能受损，使诺卡菌更容易侵袭免疫缺陷患者^[9]。同时，诺卡菌还可见于慢性基础性肺疾病的患者，如COPD、支气管扩张症、支气管哮喘、结节病等，可能与该类患者支气管管壁结构破坏导致支气管屏障功能受损和反复使用糖皮质激素相关^[10]。本研究中14例(93.33%)患者合并有基础疾病，如支气管扩张症、COPD、恶性肿瘤、艾滋病、MODS、器官移植和糖尿病等。其中有3例患者长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素治疗。据相关报道，诺卡菌致病与环境暴露相关，农业劳作是肺诺卡菌感染的危险因素^[11]。本研究中既往体健1例，该例患者从事农场大面积种植工作，可能与环境暴露相关。

本研究中肺诺卡菌病男性患者较女性多，与Chen等^[12]报道相符，可能与男性患者吸烟更容易合并基础疾病相关。本研究15例患者中11例出现咳嗽、咳痰，占73.33%，其次为呼吸困难、发热等，与呼吸系统感染性疾病临床表现相比无特征性。在急性期，肺诺卡菌病可有WBC、N%、CRP、PCT升高，与其他感染性疾病相似。本研究中73.33%患者出现CD4⁺T细胞计数和清蛋白降低，可能对诺卡菌病的诊断有提示作用。

肺诺卡菌病的影像学表现多样，与普通肺部感染、肺结核、肺脓肿、肺癌等影像学表现无明显区别。本研究中有6例患者胸部影像学表现为空洞，怀疑结核病或恶性肿瘤，最终经肺穿刺组织或BALF mNGS诊断为诺卡菌感染。毛雅云等^[13]报道肺诺卡菌感染影像学主要表现为实变影、支气管充气症、肺空洞、胸腔积液。宋秀杰等^[14]报道肺诺卡菌病影像学表现为结节、肺实变、空洞、胸腔积液、纵膈淋巴结肿大等。本组患者病变主要累及右肺，最常见的依次是空洞、斑片影、支气管扩张、结节影、树芽征、实变影、胸腔积液等。支气管扩张患者呼吸免疫防御系统功能障碍，也可促使诺卡菌感染^[15]，本研究中4例患者伴有支气管扩张，证实了支气管扩张等慢性肺疾病是诺卡菌感染的危险因素，当这类患者常规抗感染治疗效果不佳时，要考虑诺卡菌感染的可能。诺卡菌播散常发生于免疫功能减退者，中枢神经系统播散患者特异性的头颅MRI表现为异常环形强化^[16]。本研究中1例艾滋病患者颅内播散伴环形强化，考虑脓肿形成。

既往认为标本培养及分离出诺卡菌是诊断肺诺卡菌病的金标准。但是近年来，mNGS被广泛用于感染性疾病的诊断^[17]。与传统的病原菌培养检验方法相比，mNGS具有检测病原菌范围广，检测速度快，敏感性高的优势。诺卡菌生长速度缓慢，传统的病原学培养耗时较长，经常会延迟诊治，甚至出现漏诊。根据我国一项关于40例诺卡菌病患者的回顾性研究^[18]表明，诺卡菌病患者从入院到标本培养出诺卡菌的中位时间，有基础疾病的为53.8 d，无基础疾病的为12.1 d。然而本研究中患者从发病到通过mNGS确诊的中位时间为7 d。诺卡菌在特殊培养基上开始生长需3~5 d，最长可达4~6周，培养阳性率不高，其中痰培养阳性率为46%，脓液及胸腔积液培养阳性率分别为75%和84.6%^[19]。本研究中15例患者的标本均进行了培养，且结果均阴性，然而mNGS检测阳性率高达100%。标本培养阴性原因可能是由于诺卡菌在培养基中的生长速度慢，实验室人员对诺卡菌的认识不足，使得培养过程过早的中断，造成诺卡菌漏检；其次，mNGS结果确诊后减少了送检标本培养次数或标本中杂菌过度生长使本菌受到抑制都是导致诺卡菌培养阳性率不高的原因。由于诺卡菌为机体非定植菌，即使没有任何呼吸道症状，一旦培养出该菌，也应视为致病菌，尤其是免疫功能降低或合并慢性基础性肺疾病患者^[12]。故本研究中病例8检出诺卡菌序列数2，结合其有支气管扩张病史，经治疗后患者症状改善，胸部影像病灶较前缩小，故认为诺卡菌为其主要的致病菌。据报道肺诺卡菌病患者病死率为18%~30%，经血流播散的病死率更高^[20]，故早期诊断至关重要，因此，如条件允许应尽早进行mNGS检测，尽可能早诊断、早治疗。

尽管近年来诺卡菌对SMZ药物有耐药趋势，但目前治疗首选方案仍为SMZ或者在SMZ基础上联合用药^[21]。目前联合治疗的药物包括阿米卡星、碳青霉烯类、利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星、第三代头孢菌素等^[10]。本研究的大部分患者年龄较大，合并基础疾病，部分患者免疫功能低下，病情复杂，因此，多采用以SMZ药物为主的联合用药，92.33%的患者病情好转。病例13患者年龄较轻且无基础疾病，故单用SMZ治疗。3例(病例1、5、12)患者合并有血液系统疾病，为减少对血细胞的影响，未选用联合利奈唑胺。据报道，利奈唑胺对所有诺卡菌均敏感，且能通过血脑屏障，治疗效果显著^[22]。本研究中病例14和病例15因无法耐受SMZ药物导致的胃肠道反应而选用利奈唑胺联合比阿培南治疗，病情同样得到改善。

诺卡菌感染的病理以化脓性炎症为主，主要形成大小不一的脓肿。本研究中诺卡菌播散分别引起肝脓肿1例(病例10)，脑脓肿1例(病例9)。肝脓肿患者在抗诺卡菌基础上予以超声引导下脓肿穿刺引流，预后良好。与Paramythiotou等^[23]报道相符，诺卡菌播散所致的脑脓肿预后差。本研究中病例9诺卡菌播散形成脑脓肿，最终死亡。

总之，肺诺卡菌病常感染免疫功能低下和有基础疾病的人群，且容易沿血流播散引起脑、肝等部位的化脓性感染。鉴于该病临床症状、体征、实验室检测及影像表现均无特异性，易造成诊断延误及漏诊。有易感因素患者尽早进行mNGS检测明确感染病原是关键，明确诊断后尽早给予SMZ为基础的联合治疗，患者一般预后良好。本研究的不足之处是纳入的样本量有限，其临床特点有一定局限性，标本培养阳性率低，无法提供药敏试验结果。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。