出芽短梗霉(Aureobacidium pullulans)是一种在自然界中普遍存在的暗色酵母样真菌，可以寄居在人的头发和皮肤上。临床表明，出芽短梗霉可导致皮肤和软组织感染、脑膜炎、肺真菌病、脾脓肿和腹膜炎等^[1]。作为一种条件致病菌，在正常免疫力患者中感染极其罕见，国内外报道更不多见。本文报告一例免疫功能正常年轻女性患者感染出芽短梗霉病例。

患者女性，26岁，教师，体重45 kg，安徽铜陵人，因“咳嗽20余天”于2022年4月12日入院。患者20余天前受凉后出现咳嗽，干咳为主，无发热，无胸闷，有左侧胸痛，自服枇杷膏及阿莫西林胶囊，症状未见改善，故于某院急诊就诊，行胸部CT示：左肺下叶见多发斑点状、斑片状及团片状高密度影，边界模糊，密度不均，余两肺未见明显实质性病变，呼吸科遂拟“社区获得性肺炎(非重症)”收住入院。入院查体：心、肺、腹部查体未见异常，全身未扪及肿大淋巴结。入科查血常规示白细胞11.28×10⁹/L，中性粒细胞7.74×10⁹/L，C反应蛋白(CRP)5.85 mg/L，血红蛋白、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、甲状腺功能、凝血功能、T细胞亚群、粪便常规+隐血、尿常规、血沉、1, 3-β-D葡聚糖试验(G实验)均未见异常。结核感染特异性T细胞检测(T-SPOT)试验、自身抗体谱、痰培养及多次痰标本抗酸杆菌检测、半乳甘露聚糖抗原(GM)试验、新生隐球菌荚膜抗原测定、电子支气管镜取肺泡灌洗液行细菌及真菌培养结果均为阴性。呼吸科先后予以头孢他啶、莫西沙星抗感染治疗后复查胸部CT见病灶未见吸收改变，见图 1。遂再次行电子支气管镜肺泡灌洗液宏基因组二代测序(mNGS)检查。结果示总序列数39 631 911，短梗霉属(序列数15 921)，出芽短梗霉生长(序列数15 082，相对丰度82.57%)，人类α疱疹病毒1型(HSV1，序列数3，相对丰度50%)；而细菌、结核分枝杆菌复合群、寄生虫、支原体、衣原体、立克次体均未发现。遂调整方案，停用其他药物，行伏立康唑单药抗真菌治疗，负荷剂量270 mg，每日2次，24 h后200 mg，每日2次，静脉输注10 d后过渡为口服200 mg，每日2次维持治疗，2个月后复查胸部CT见左肺下叶病灶显著吸收，见图 2。

图 1(Figure 1)

图 1 患者经抗感染治疗前胸部CT情况 Figure 1 Patient's chest CT examination result before anti-infection treatment

图 2(Figure 2)

图 2 患者经抗真菌治疗后胸部CT情况 Figure 2 Patient's chest CT examination result after antifungal therapy

分别以“Aureobasidium pullulans”和“出芽短梗霉”为关键词，在PubMed、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库及中国生物医学文献数据库中检索文献，筛查并剔除资料不全、重复发表的文献。收集并记录临床资料，包括作者、患者性别、年龄、基础疾病或高危感染因素、感染部位、诊断方式、治疗方案及预后等。

共检索出芽短梗霉所致感染报道30例，结合本例患者，共31例，其中男性20例，女性11例，年龄4个月~79岁，2例患者免疫功能正常，无感染高危因素，余有基础疾病、继发性免疫抑制、外伤、移植等病史。包括：(1)血液系统疾病3例，分别为急性粒细胞白血病、淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病；(2)器官移植6例，分别为肝移植、角膜移植、肾移植；(3)腹膜透析5例；(4)肿瘤2例，分别为卵巢癌、肝癌；(5)外伤2例，分别为猫抓伤及皮肤外伤；(6)免疫缺陷2例，均为艾滋病；(7)有基础疾病3例，分别为甲状腺功能减退、克罗恩病、麻风病；(8)1例心脏手术患者。其中，所致肺部真菌感染仅国外1例报道(病例8)，国内尚无。临床表现无特异性，主要与受累系统相关。所统计的文献中9例为真菌血症，5例腹膜炎，7例皮肤感染，4例播散感染，2例肺炎，余为局部脓肿。经抗真菌治疗好转及痊愈24例，7例死亡。见表 1。

表1(Table 1)

表 1 31例出芽短梗霉感染病例报道汇总 Table 1 Literature reports summary of 31 cases of A. pullulans infection

表 1 31例出芽短梗霉感染病例报道汇总 Table 1 Literature reports summary of 31 cases of A. pullulans infection 病例序号及来源文献 性别 年龄(岁) 高危因素 感染表现 诊断方式 治疗方案 预后 1[2] 男 28 急性粒细胞白血病 全身播散感染 血培养 两性霉素B 死亡 2[3] 男 67 淋巴瘤 脾脏脓肿 尸检组织切片 无 死亡 3[4] 男 32 第3磨牙脱落 下颌脓肿 脓液培养 病灶切除术，5-氟胞嘧啶 治愈 4[5] 女 53 卵巢癌 真菌血症 血培养 两性霉素B 死亡 5[6] 男 34 腹膜透析 腹膜炎 脓液培养 两性霉素B 治愈 6[7] 女 35 腹膜透析 腹膜炎 脓液培养 两性霉素B 好转 7[8] 男 63 腹膜透析 腹膜炎 脓液培养 5-氟胞嘧啶+氟康唑 治愈 8[9] 男 46 肝移植 肺炎 支气管肺泡灌洗液和刷检培养 两性霉素B+伏立康唑 治愈 9[10] 男 55 肝移植 皮肤感染 脓液培养 病灶切除术 治愈 10[11] 男 34 皮肤外伤 皮肤感染 脓液培养 两性霉素B、伊曲康唑、5-氟胞嘧啶 治愈 11[12] 男 50 角膜移植术 真菌血症 血培养 两性霉素B、伏立康唑 好转 12[13] 男 4个月 心脏手术 真菌血症 血培养 两性霉素B 死亡 13[14] 男 24 肾移植 皮肤感染 脓液培养 伊曲康唑 治愈 14[15] 女 52 下角膜磨镶术 角膜炎 分泌物培养 伊曲康唑、纳他霉素 治愈 15[16] 男 37 腹膜透析 腹膜炎 脓液培养 5-氟胞嘧啶、伏立康唑 治愈 16[17] 女 54 脓胸 真菌血症 血培养 两性霉素B 治愈 17[17] 女 61 肝癌 真菌血症 血培养 无 死亡 18[18] 女 53 猫抓伤 皮肤感染 脓液培养 两性霉素B 治愈 19[19] 男 11 异体骨髓移植 皮肤及播散感染 脓液培养 两性霉素B、伏立康唑 治愈 20[20] 男 23 麻风结节性红斑 淋巴结炎 淋巴结穿刺PCR+mNGS检测 两性霉素B 好转 21[21] 女 25 甲状腺功能减退 甲分离 微生物培养 伊曲康唑 治愈 22[22] 男 66 慢性淋巴细胞白血病 皮肤感染 脓液培养 伊曲康唑 死亡 23[23] 男 56 肾移植 皮肤感染 脓液培养 伊曲康唑、伏立康唑 治愈 24[24] 女 28 艾滋病 播散感染 血培养 两性霉素B、氟康唑 治愈 25[25] 男 66 克罗恩病 真菌血症 血培养 两性霉素B、米卡芬净 治愈 26[26] 男 79 甲真菌病 真菌血症 血培养 伏立康唑、特比萘芬 治愈 27[27] 女 16 肾移植 播散感染 血培养 伏立康唑，手术引流 治愈 28[28] 男 49 艾滋病 真菌血症 血培养 米卡芬净 死亡 29[29] 男 64 腹膜透析 腹膜炎 脓液培养+PCR+mNGS检测 两性霉素B 好转 30[30] 女 18 无 真菌血症 血培养 伏立康唑、氟康唑 治愈 31(本文病例) 女 26 无 肺真菌病 支气管肺泡灌洗液PCR+mNGS检测 伏立康唑 好转 注：PCR为聚合酶链式反应。

出芽短梗霉是一种暗色酵母样腐生真菌，以细胞中存在黑色素为特征，又称为黑色酵母。出芽短梗霉是自然环境中一种广泛分布的腐生真菌，通常可从植物残骸、土壤、木材、纺织品和浴帘中分离出来，亦可定植于人类的头发和皮肤^[29]。其耐热性差，最宜生长温度为25℃，在人体上相对生长受限，故致病能力并不强，是一种条件致病菌，主要是产生的黑色素沉积于细胞壁上，成为其主要毒力因子，可以抑制宿主免疫系统的吞噬作用，清除效应细胞产生的过氧化物和其他氧化物。

病原菌的培养、直接镜检、病理学检查是诊断出芽短梗霉感染的主要传统检测方法。在笔者收集的文献中，其中14例通过脓液培养或分泌物培养，12例通过血培养，1例支气管肺泡灌洗液和刷检培养明确，1例淋巴结组织活检病理及PCR+mNGS检测，1例脓液培养+PCR+mNGS检测及1例为尸检组织切片病理明确。出芽短梗霉在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)培养基、玉米粉琼脂(CMA)等培养基中均可见菌落生长，一般培养2周左右时开始生长，菌落初始表现为淡粉色或奶油色，随着时间的推移，菌落逐渐变成深棕色直至黑色。但其生长受较多因素影响，如碳源、温度、菌落年龄、底物、pH值等，造成其诊断非常困难，同时对试验人员的技术和经验也是一大考验，常常被误认为是标本污染。随着医学的进步，基于宏基因组学检测技术的发展，分子生物学检测方法将是一种非常有潜力的替代方案。通过对内转录区(ITS)和26S rDNA基因的D1/D2区的PCR扩增及测序可实现准确的分子生物学鉴定。本文报告病例即属典型，该患者无明确外伤史，有肺部影像学改变，可能源于呼吸道感染。出芽短梗霉感染的影像学检查亦不具有特征性，主要跟感染的部位相关。在Tan等^[9]所报道的1例肺部感染患者中，患者肺部CT表现为双肺弥漫的高密度影，提示炎症浸润，与本例患者肺部CT所示左肺下叶多发斑点状、斑片状及团片状高密度影相似。与普通细菌性肺炎或结核分枝杆菌感染影像学表现难以区分。

据报道，出芽短梗霉会引起多种局部感染，包括腹膜炎(腹膜透析患者)、皮肤感染、肺炎、脑膜炎、角膜和巩膜感染、脾脏、颌骨脓肿以及全身感染等。由于出芽短梗霉致病能力有限，临床感染很少见，主要影响免疫功能低下的人群^[31]。但本例患者是一例免疫功能正常患者，无任何基础疾病，未居住在潮湿发霉环境中，且为年轻女性，最初行mNGS检测出出芽短梗霉一度考虑污染可能，但患者经正规抗感染治疗后，复查胸影像学检查病灶未见吸收改变，鉴于该患者出芽短梗霉序列数(15 082)及相对丰度(82.57%)明显偏高，考虑具有临床意义，检索国内外出芽短梗霉感染相关治疗指南及相关文献，未检索出治疗指南，同时治疗方案不统一，但抗真菌治疗仍是其主要治疗手段，有皮肤感染者需行病灶切除术^[10]，局部脓肿者可行引流术^[27]，有单独使用抗真菌药物，亦有联合使用者，已发表的文献报道中，两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑均已成功用于治疗出芽短梗霉感染；但也有部分患者使用伊曲康唑、两性霉素B、米卡芬净后仍未好转，最终死亡。1997年Tan等^[9]报道的1例肝移植患者发生真菌肺炎使用两性霉素B联合伏立康唑治疗，该患者最终治愈。本文报告病例无基础疾病，遂采用静脉注射伏立康唑(首剂6 mg/kg，每日2次；维持4 mg/kg，每日2次)单一药物抗真菌治疗，同时监测患者肝、肾功能。患者肝、肾功能未见明显损伤，规律用药，2个月后复查胸部CT可见左肺下叶病灶显著吸收。

近年来，随着恶性肿瘤、恶性血液病的高发病率，高强度的免疫抑制剂及化学治疗药物的应用，实体器官移植的广泛开展，各种导管的体内介入和留置等，肺真菌感染发病率明显上升，临床工作中早期发现严重感染患者的致病微生物至关重要，可为医务人员提供准确信息，从而给予适当有效的抗菌药物进行治疗。但是，对于许多住院患者，由于大多数疾病呈现出难以区分的临床表现，即同症不同病，同病不同症，因此，很难及时准确的进行诊断。目前我们迫切需要基础、广泛的多重诊断测试，但对于绝大多数潜在病原体尚不可用。一些微生物是不可培养或培养条件较苛刻(如支原体、军团菌)，而其他(如分枝杆菌、霉菌)可能需要数周时间才能生长和形成菌落^[32]。准确的通过PCR进行分子检测为培养提供了另一种诊断方法。本文报告的病例即是通过mNGS检测提取感染标本中全部微生物的核酸，经过不同的标本前处理，在高通量测序平台上进行测序，通过高质量、高标准临床级别数据库(plant metabolome database，PMDB)比对和智能生信分析算法，获得疑似致病微生物的种属信息。研究^[32]报道，mNGS对细菌检测的灵敏度为81%~86%，特异度为91%~95%，对真菌检测的灵敏度为63%~70%，特异度为92%~96%，快速mNGS检测作为未知感染的临床诊断工具具有重要意义，同时临床医生需提高对疾病的认知，做出合理判断。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。