隐球菌属是一种腐生性真菌，广泛存在于自然界。隐球菌性脑膜炎(cryptococcal meningitis, CM) 是中枢神经系统主要的真菌感染，也是导致艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)患者住院和死亡的重要原因。全球每年约80%的CM病例都是由新生隐球菌感染引起，主要发生在艾滋病患者等免疫功能低下的人群^[1]。全球每年有15.2万例AIDS合并隐球菌性脑膜炎(AIDS/CM)患者，其中73%的病例发生在撒哈拉以南的非洲^[2]。随着抗逆转录治疗(antiretroviral therapy, ART)的广泛开展，全球范围内AIDS发病率和死亡人数持续下降，但AIDS/CM仍然是世界各国面临的严峻公共卫生问题，CM仍占AIDS相关死亡的15%^[3]。中国作为AIDS疫情较为严重的国家之一，CM仍是AIDS患者常见的机会性感染和致死原因，然而，我国AIDS/CM的流行现状仍不清楚，不同地区研究结果差异较大^[4]。鉴于此，本研究对现有的中国AIDS/CM患病率文献进行Meta分析，旨在了解我国AIDS/CM患病率及不同地区的疾病负担，为AIDS机会性感染防治提供科学依据。

1 资料与方法 1.1 检索策略

使用医学主题词(MeSH)与自由词组合方式，在PubMed、Web of Science、中国知网(China National Knowledge Infrastructure, CNKI)和万方数据知识服务平台进行检索，获取中文、英文双语发表的AIDS/CM研究文献。检索词包括“meningitis, cryptococcal”“cryptococcal meningitis”“隐球菌性脑膜炎”“隐球菌病”，与“human immunodeficiency virus”“acquired immunodeficiency syndrome”“HIV”“AIDS”“人类免疫缺陷病毒”“获得性免疫缺陷综合征”，检索时间从数据库创建至2022年10月10日。本研究的方案已在国际平台INPLASY上进行注册(注册号为INPLASY202350041)。

1.2 纳入标准与排除标准

通过阅读题目和摘要初步判断文献的相关性，对于相关性不明确的文献进一步阅读全文进行筛选。纳入标准：(1)研究对象为中国AIDS患者；(2)文献类型为观察性研究；(3)研究数据报告AIDS/CM患病率或具有足以用于计算AIDS/CM患病率的数据；(4)有明确的调查时间及研究方法；(5)CM诊断明确，即通过脑脊液墨汁染色镜检发现隐球菌，或血及脑脊液隐球菌培养阳性，或血及脑脊液隐球菌抗体检测阳性。排除标准：(1)综述或重复研究；(2)样本量＜50例；(3)CM诊断方法未明确说明。

1.3 数据提取及质量评价

采用预先设计的表格对符合条件的文献进行数据提取，包括：第一作者、发表年份、调查地区、总样本量、CM确诊患者数量、AIDS/CM患病率、诊断方法等。数据提取和质量评价由两名研究员独立完成，如有不同意见，通过与其他作者讨论达成共识。采用MOOSE声明对观察性研究进行Meta分析，包括背景、检索策略、方法、结果、讨论和结论6个部分。采用基于观察性研究的STROBE声明对纳入的文献进行质量评价，共22个条目评估横断面研究的质量：论文题目和摘要(条目1)、引言(条目2~3)、方法(条目4~12)、结果(条目13~17)、讨论(条目18~21)和其他信息(条目22)。

1.4 统计方法

应用Stata 17.0软件对纳入的研究数据进行整合，计算获得合并患病率及95%置信区间(CI)。采用Cochran的Q检验和I²来评估研究之间的异质性，若研究存在异质性(I²＞50%，P＜0.1)，采用随机效应模型进行分析；若研究不存在异质性(I²≤50%，P≥0.1)，则采用固定效应模型进行分析。基于不同地理位置、调查地区、省份、AIDS患者ART时期、文献研究质量进行亚组分析，探讨异质性的来源。采用Egger’s检验分析文献发表偏倚。

2 结果 2.1 文献检索基本情况

共检索获得1 767篇文献，除去860篇重复文献，通过阅读摘要排除831篇与AIDS/CM患病率无关的研究，其余76篇通过全文阅读进行筛选。最终纳入28篇^[5-32]文献，文献筛选流程见图 1。研究覆盖13个省(市、自治区)，共45 887例AIDS患者，其中合并CM患者874例。纳入文献质量评分为7~19分，≥14分的文献有8篇。见表 1。

2.2 AIDS/CM患病率情况

中国不同省份报道的AIDS/CM患病率为0.4%~7.8%, 合并相同省份(市、自治区)患病率，最高的是贵州省(7.8%，95%CI：4.9%~10.6%)，最低的是湖北省(0.6%，95%CI：0.1%~1.1%)，见表 1。因纳入的28篇文献存在异质性(I²=95.1%，P＜0.001)，遂采用随机效应模型合并患病率。结果显示，中国AIDS/CM总体患病率为2.8%(95%CI：1.9%~3.8%)，见图 2。

2.3 亚组分析及结果

依据地理位置、调查地区、AIDS患者ART时期、文献质量进行亚组分析，结果显示长江以南的患病率为3.3%(95%CI：2.3%~4.3%)，高于长江以北1.8%(95%CI：1.1%~2.6%)，两者患病率比较，差异具有统计学意义(P=0.021)。西南地区AIDS/CM患病率高于华东、华南和华中，华北地区AIDS/CM患病率最低。有限ART时期(1994—2007年)AIDS/CM患病率为2.9%(95%CI：2.1%~3.4%)，高于广泛ART时期(2008—2021年)的2.7%(95%CI：1.9%~3.5%)，但不同ART时期AIDS/CM患病率比较，差异无统计学意义(P=0.768)。需要指出的是，在不同ART治疗时期亚组分析中，有7项研究因为研究期间包含两个时期而未纳入分析。不同研究质量的文献比较，AIDS/CM患病率差异无统计学意义(P=0.355)，见表 2。

2.4 发表偏倚和敏感性分析

采用Egger’s线性回归对发表偏倚的显著性进行评估，P＜0.05提示存在发表偏倚。敏感性分析结果显示，在剔除任意一篇文献后，分析结果仍然稳定，AIDS/CM合并患病率为2.7%(95%CI：2.0%~3.4%)~3.0%(95%CI：2.2%~3.8%)，各研究的样本量差异并未影响患病率结果。

3 讨论

迄今，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人群中CM疾病负担并不清楚，总体上被严重低估^[33]。本研究首次针对中国AIDS/CM疾病负担进行Meta分析，共纳入28篇文献，涉及45 887例AIDS患者，纳入的文献来自中国13个省份(市、自治区)，具有样本量大和地域分布广的特点，因此，研究结果具有较好的代表性。随机效应模型显示，中国AIDS/CM总体患病率为2.8%，低于巴西(14%)及南非(5.35%)等^[34-35]传统的AIDS高负担国家，但高于英国(0.36%)及西班牙(1.14%)等^[36-37]发达国家。考虑到我国现有存活的HIV感染者人数已达114万^[38]之多，该患病率数据表明我国AIDS/CM的疾病负担较重，应受到更多关注。

各省(市、自治区)AIDS/CM合并患病率为0.6%~7.8%，其中AIDS/CM患病率最高的贵州省为7.8%(95%CI：4.9%~10.6%)，最低的是湖北省，为0.6%(95%CI：0.1%~1.1%)。就地区而言，AIDS/CM患病率由高到低为西南(3.5%)、华东(3.4%)、华中(2.2%)、华南(2.2%)和华北(2.0%)；依据秦岭-淮河划分，中国南方AIDS/CM患病率高于北方，分别为3.3%、1.8%(P=0.021)，总体呈现出南高北低。以上地域差异很可能与地理及自然条件不同有关，南方地区亚热带山地气候显著，适合真菌生长和传播，且中国AIDS患者较为集中的省份(市、自治区)也多在南方地区，包括云南、广东、广西、四川、贵州、重庆等。需要指出的是，本研究仅纳入通过脑脊液检查诊断的CM患者，而排除了通过血清学诊断或未说明诊断方法的研究，可能导致对CM患病率的低估。

尽管过去十余年间ART获得越来越广泛的推广，但本研究结果显示，CM疾病负担并未发生明显下降。甚至有研究^[39]数据显示，自2011年以来，CM病例数量还有所增加。本研究依据不同ART时期进行的亚组分析发现，2008年及以后的广泛ART时期，AIDS/CM患病率(2.7%)较2008年以前的有限ART时期(2.9%)有所下降，但差异无统计学意义(P=0.768)。可能的原因包括：(1)晚发现、晚治疗仍是我国HIV感染者常见的问题，此类患者由于免疫功能严重受损，发生隐球菌感染的风险明显高于获得良好病毒学抑制的HIV感染者。近10年，我国35%以上的HIV感染者在获得诊断时CD4⁺T细胞计数＜200个/μL，而CD4⁺T细胞计数＜350个/μL者达60%~70%。(2)南方地区特别是西南地区中老年HIV感染者比例较髙，这类患者往往依从性较差，导致治疗失败和机会性感染的发生。

本研究属于无对照资料的Meta分析，采用Egger’s线性回归进行发表偏倚评估，结果显示存在发表偏倚(P＜0.05)。为避免研究之间样本量的巨大差异所带来的异质性影响，本研究进行了敏感性分析，在剔除任意一篇文献后，AIDS/CM合并患病率均在2.7%~3.0%之间变化，结果稳定，表明各研究的样本量差异并未影响患病率结果。另外，有研究者^[40]指出，患病率只是一个描述性结果，而不是差异比较结果，不存在所谓“阳性”结果或有统计学意义的结果，因此没必要做发表偏倚检测。

综上所述，本研究通过Meta分析发现，中国AIDS/CM负担较重，总体患病率为2.8%，不同地区患病率呈南高北低态势，由高到低为西南(3.5%)、华东(3.4%)、华中(2.2%)、华南(2.2%)和华北(2.0%)，ART的广泛开展并未明显降低我国AIDS/CM的总体患病率。然而，由于受到原始数据的局限，本研究并未能提取CM患者的性别、年龄以及CD4⁺T细胞计数等数据，从而未能分析不同性别、年龄、CD4⁺T细胞计数之间AIDS/CM患病率是否有差异，此为本研究的不足之处。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。