非结核分枝杆菌复合群(Nontuberculous mycobacteria, NTM)在水和土壤中广泛存在，与结核分枝杆菌复合群(Mycobacterium tuberculosis complex, MTB)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)并称分枝杆菌，是20世纪50年代由Runyon发现的一种新型病原体^[1]，包括快速生长分枝杆菌(RGM)和缓慢生长分枝杆菌(SGM)两种类型。迄今为止，共发现NTM菌种190余种及14个亚种^[2-3]。

近年来，NTM感染逐渐增多，除肺部感染，淋巴、皮肤、骨与关节也是其重要感染部位^[4-5]。研究^[5-7]发现，免疫缺陷、γ-干扰素基因突变、糖皮质激素应用、糖尿病、人类免疫缺陷病毒感染等，都是NTM感染的重要危险因素。美国一项报道^[4]显示，NTM感染总体发生率为1.0%~1.8%，约5%为肺外来源。NTM临床诊断仍是一大挑战，MTB和NTM物种鉴别诊断困难，常规培养多为阴性^[4-5]。多数NTM对抗结核抗菌药物耐药^[8]，及时、准确的早期诊断对减少耐药菌产生及临床针对性治疗尤为重要，特别是感染性关节炎患者，延误诊断可能导致额外的骨与关节破坏^[9]。

目前，针对NTM感染多采用长期抗菌药物治疗，必要时联合手术治疗。国外针对骨与关节NTM感染的治疗虽已取得不少成功经验，但治疗疗程长，抗菌药物毒性不耐受，药物间相互作用，以及患者合并症难以控制等问题仍难以克服^[10]。我国传统中医学在骨髓炎诊断治疗方面历史悠久，内外结合，局部与全身兼顾，治标与治本结合，祛邪与扶正兼施，可缩短治疗疗程，提高治愈率，降低复发率^[11-13]。近年研究^[11-13]报道中药治疗化脓性骨髓炎404例，治疗有效率达98%，治愈率89%，复发率0.5%。中西医联合的治疗效果明显优于单纯抗菌药物，可在缓解症状的基础上增强机体免疫力，对骨髓炎治疗具有显著优势。本文回顾性研究24例骨与关节NTM感染病例的流行病学特征和临床诊断，评估中西医联合治疗效果，为NTM肺外感染治疗新模式提供参考。

收集2016年1月—2020年12月河南省某三甲医院诊断为骨与关节NTM感染的24例患者的病历资料。纳入标准：入院首次细菌培养NTM阳性或住院期间细菌培养NTM阳性，且临床有明显感染症状者。排除标准：非骨与关节感染来源标本的NTM阳性患者。诊断标准：(1)术中组织、关节腔液、穿刺液等无菌部位来源标本检出NTM，或其他部位来源标本不同时段三次及以上检出NTM；(2)临床病变部位有脓肿、压痛或流液、流脓、伤口不愈合等感染症状；(3)影像学提示病变部位有感染征象；(4)病理结果提示有炎症肉芽肿病理改变。同时满足以上4条者诊断为NTM引起的骨与关节感染。

收集包括病例人口统计学特征、并发疾病、实验室诊断、手术干预、抗菌药物治疗及中医药治疗等资料。患者临床药物依据《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》2012版^[14]与《桑福德抗微生物治疗指南》44版^[15]推荐用药及药敏试验结果综合选择敏感抗菌药物多药联合应用，中药治疗采用医院自制中药配方内服加外用。

菌种鉴定采用靶向DNA测序(广州金域医学检验公司)或基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱技术(MADIL-TOF-MS，布鲁克质谱仪)鉴定分枝杆菌。药敏试验采用标准微量肉汤稀释法，在Sensititre鉴定板(Trek Diagnosis Systems/Biocentric)上进行药物测试，并参照美国临床实验室标准化协会(CLSI)M24-A2^[16]药敏试验标准进行结果判读。

19例患者系下级医院转诊，转诊前在当地诊所或医院进行过手术或保守治疗，未做细菌培养或培养阴性，入院后初次细菌培养，报告NTM阳性；余5例(8、9、12、22、23号)因外伤或开放性骨折入院，住院治疗期间细菌培养报告NTM阳性，分别于外伤或骨折急诊手术后的第15、30、60、43和75天从伤口处检出。13例患者确诊前有不同程度基础疾病，其中滑膜炎(11号)、间质性肺炎(15号)及关节炎(24号)患者各1例，均应用糖皮质激素类药物治疗；1例低蛋白血症(2号)、1例脾切除(6号)、5例高血压/冠心病(3、14、16、20、21号)及3例糖尿病患者(3、10、13号)是本次感染的高危人群。24例患者从症状出现到确诊时间最短8 d，最长365 d，时间中位数为60 d。临床诊断骨髓炎16例，化脓性关节炎6例，肌肉软组织感染2例，见表 1。

表1(Table 1)

表 1 NTM骨与关节感染患者人口统计资料及外科治疗 Table 1 Demographic data and surgical treatment of patients with bone and joint infections caused by NTM

表 1 NTM骨与关节感染患者人口统计资料及外科治疗 Table 1 Demographic data and surgical treatment of patients with bone and joint infections caused by NTM 患者编号 性别 年龄(岁) 免疫功能低下及原因 感染诱发因素 感染部位 症状出现至确诊时间(d) 确诊后手术治疗 确诊后手术次数 末次手术至出院时间(d) 治疗总时长(d) 1 男 49 无 左腿骨折术 胫骨近端 120 胫骨感染部位病灶清除术 6 15 87 2 男 73 低蛋白血症 右膝关节置换术 右膝关节 21 右膝关节翻修术 2 13 401 3 女 77 高血压，2型糖尿病，冠心病，高脂血症 右臂下段疼痛病灶清除术 右腕关节 15 无 0 无 5 4 男 46 无 左足病灶清除置管引流术 左足背部 365 左足病灶清除术 1 37 123 5 男 61 无 骨折术后伤口不愈合 左踝关节 330 左踝关节病灶清除庆大霉素+美罗培南人工骨植入术 1 41 70 6 男 46 外伤后脾切除 左膝关节腔注射治疗 左膝关节 120 膝关节清理术 1 44 229 7 女 63 无 无诱因关节肿胀，针灸治疗 左膝髌骨 150 膝关节清理术 1 31 45 8 男 44 无 右跟腱二次断裂，跟腱修补术 右足跟 15 无 0 转院 29 9 女 28 无 右胫骨开放性骨折2型，骨盆骨折，骨折切开复位内固定术、病灶清除术 右腿 30 胫骨病灶清除+负压封闭引流(VSD)术 ＞3 120 547 10 男 51 糖尿病 右膝关节疼痛针灸或穿刺治疗 右膝关节 30~60 滑膜清理术 1 30 134 11 女 56 滑膜炎，强的松等激素类药物应用 膝关节疼痛火针治疗 左膝关节 60 无 0 无 84 12 男 36 无 左足骨折切开复位内固定术 左足 60 左足病灶清除术 1 30 104 13 男 54 糖尿病 髌骨骨折术后感染8个月 左膝关节 180 膝关节病灶切除术 2 5 158 14 女 74 冠心病 膝关节骨性关节炎侵入性操作 左膝关节 90 左膝关节清创VSD术 3 16 83 15 女 46 间质性肺炎，皮肌炎，免疫抑制剂应用 皮肌炎，膝关节疼痛 右膝关节 >300 右膝关节清创术 1 18 485 16 女 56 心脏病 右足跟骨骨折切开复位内固定术 右足跟骨 60 右足跟骨骨折复位病灶清除术 3 6 90 17 男 30 无 右足跟被钉扎伤 右足跟骨 60 右足根骨清创妥布霉素+美罗培南人工骨植入术 6 14 124 18 女 75 无 腰椎切开复位内固定术 脊柱 >180 腰椎病灶清除术 1 20 39 19 男 27 跟骨骨髓炎 跟骨骨髓炎病灶清除术 右足跟骨 60 右足跟病灶清除术 1 20 365 20 男 34 高血压 腰椎间盘突出侵入性操作 右臀部 20 腰部病灶清除术 1 38 547 21 男 63 高血压 右踝关节骨折融合术 右踝关节 8 右踝坏死组织切除病灶清除术 1 12 27 22 女 28 无 钢筋扎伤病灶清除术 右大腿 43 右大腿病灶清除术 1 7 140 23 男 25 无 车祸撞伤，胫骨骨折切开复位内固定术 右侧胫骨 75 右胫骨切口扩创病灶清除术 1 20 148 24 女 54 右膝关节炎 右大腿脓肿切开引流术 右大腿 150 右大腿病灶清除术 1 20 146

临床诊断参考临床症状、微生物学检查、影像学及病理学检查综合判断。所有病例标本细菌培养均NTM阳性，单一NTM感染20例，混合感染4例。其中，1例合并铜绿假单胞菌感染(1号)，1例开放性骨折多发伤患者合并肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌混合感染(9号)，1例合并大肠埃希菌感染(12号)，1例合并普通变形杆菌感染(13号)，所有混合细菌均在清创手术及应用抗菌药物后三周内清除。影像学检查显示，多数患者出现软组织肿胀，关节腔积液，部分病例出现关节面硬化。24例患者感染部位均出现脓肿及触压痛，少数病例出现局部皮温升高或全身发热；12例患者有窦道形成，5例形成肉芽肿；16例患者血沉(ESR)升高，14例C反应蛋白(CRP)升高，2例白细胞升高，降钙素原(PCT)均无明显升高，4例患者ESR、CRP结果均在正常范围，1例(3号)白细胞、CRP、ESR均升高。

感染部位涉及四肢各关节，最常见为膝关节感染和足部与踝关节感染(各8例)，其次为胫骨、股骨肌肉软组织感染(5例)，还有腕关节、脊柱及臀部感染(各1例)。15例患者曾进行手术治疗，其中1例(2号)进行过右膝关节置换术，1例(20号)因腰椎疼痛在下级医院进行埋线侵入性治疗，4例进行穿刺或针灸等创伤性治疗。确诊后，21例患者进行手术治疗；1例仅进行药物治疗；1例(3号)因复杂基础疾病，入院时即出现呼吸衰竭，心率加快，入住ICU，最终放弃治疗，患者死亡；1例(8号)检出病原菌后转院。7例进行多次手术治疗(1、9、14、16、17号≥3次)。手术治疗包括感染病变组织切除术、脓肿切开引流术、载药抗菌药物人工骨植入术等，2号患者摘除关节假体。开放性骨折患者进行骨折复位术及创伤部位抗感染治疗。末次手术至出院时间中位数为26 d，治疗总时长5~547 d，中位数129 d。见表 1。

24例患者均接受NTM特异性抗感染治疗，即，采用敏感抗菌药物加中药内服外用联合治疗。采用标准微量肉汤稀释法对24株NTM阳性菌进行药敏试验，包括大环内酯类、氨基糖苷类、亚胺培南/西司他丁、利奈唑胺等药物。结果显示，10株偶发分枝杆菌对克拉霉素、阿米卡星、亚胺培南/西司他丁、替加环素、米诺环素敏感，最小抑菌浓度(MIC)均较低，5株对利奈唑胺敏感，对利福平全部耐药；9株脓肿分枝杆菌或龟脓肿分枝杆菌复合群对克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南/西司他丁均较敏感，均MIC值较低，其中，4株对利奈唑胺敏感，6株对利福平及复方磺胺甲唑耐药；3株休斯顿分枝杆菌对克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星均敏感；1株慢生长鸟分枝杆菌对阿奇霉素、克拉霉素、阿米卡星、环丙沙星均敏感；1株耻垢分枝杆菌对阿米卡星、头孢西丁敏感。见表 2。1例(2号)未按医嘱持续治疗，治疗效果不佳，1例(15号)感染鸟分枝杆菌(属SGM)，已连续治疗485 d，情况稳定，建议患者复查后视情况停止用药，1例死亡(3号)，1例(8号)转院后随访丢失，治愈率83.3%(20/24)。见表 3。除3号患者，仅有部分病例出现肝、肾功能指标短暂异常，少数患者出现胃肠道不良反应，后期随访复查恢复良好。

表2(Table 2)

表 2 NTM对常用抗菌药物的耐药情况[株(%)] Table 2 Resistance of NTM to commonly used antimicrobial agents (No. of isolates [%])

表 2 NTM对常用抗菌药物的耐药情况[株(%)] Table 2 Resistance of NTM to commonly used antimicrobial agents (No. of isolates [%]) 抗菌药物 偶发分枝杆菌(n=10) 脓肿分枝杆菌/龟脓肿分枝杆菌复合群(n=9) 休斯顿分枝杆菌(n=3) 耻垢分枝杆菌(n=1) 鸟分枝杆菌(n=1) 头孢西丁 2(20.0) 3(33.3) 2(66.7) 0(0) 1(100) 亚胺培南/西司他丁 0(0) 0(0) 1(33.3) 1(100) 1(100) 阿米卡星 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 利奈唑胺 5(50.0) 5(55.5) 1(33.3) N/A 1(100) 米诺环素 0(0) 4(44.4) 2(66.7) 1(100) 1(100) 克拉霉素 0(0) 0(0) 0(0) 1(100) 0(0) 阿奇霉素 N/A 1(11.1) 0(0) 1(100) 0(0) 替加环素 0(0) N/A N/A N/A N/A 环丙沙星 9(90.0) N/A N/A N/A 0(0) 复方磺胺甲唑 N/A 6(66.7) N/A 1(100) N/A 利福平 10(100) 6(66.7) 3(100) 1(100) 1(100) 注：N/A表示数据不存在。

表3(Table 3)

表 3 NTM骨与关节感染患者微生物学检测结果及抗菌治疗 Table 3 Microbiological detection results and antimicrobial treatment of patients with bone and joint infections caused by NTM

表 3 NTM骨与关节感染患者微生物学检测结果及抗菌治疗 Table 3 Microbiological detection results and antimicrobial treatment of patients with bone and joint infections caused by NTM 患者编号 细菌名称 是否合并感染 口服治疗 静脉治疗 中药治疗 转归 出院后用药 药物 持续时间(d) 药物 持续时间(d) 药物 持续时间(d) 1 耻垢分枝杆菌 是 克拉霉素 75 阿米卡星，头孢西丁 56 骨炎托毒丸，特制接骨丸，解毒饮，活血宁方 87 治愈 骨炎托毒丸 2 脓肿分枝杆菌 否 克拉霉素 380 头孢西丁，阿米卡星，亚胺培南/西司他丁 145 骨炎托毒丸，肿节风散片 330 复发，治疗中 克拉霉素，多西环素 3 龟脓肿分枝杆菌复合群 否 N/A N/A N/A N/A N/A N/A 死亡 N/A 4 休斯顿分枝杆菌 否 克拉霉素 120 阿米卡星 18 骨炎托毒丸，肿节风散片 123 治愈 克拉霉素 5 龟脓肿分枝杆菌复合群 否 克拉霉素 65 头孢西丁，阿米卡星 55 肿节风散片，骨炎托毒丸，骨髓炎二号 70 治愈 克拉霉素 6 偶发分枝杆菌 否 阿奇霉素，米诺环素 180 阿米卡星，亚胺培南/西司他丁，替加环素 97 骨炎托毒丸，软外洗一号，肿节风散片 224 治愈 阿奇霉素，米诺环素 7 休斯顿分枝杆菌 否 克拉霉素 40 阿米卡星，亚胺培南/西司他丁，替加环素 28 骨炎托毒丸，软外洗一号，肿节风散片 45 治愈 克拉霉素 8 偶发分枝杆菌 否 N/A N/A 头孢西丁，亚胺培南/西司他丁 3 养血止痛丸，解毒饮方B 7 转院 N/A 9 偶发分枝杆菌 是 米诺环素 465 阿米卡星、亚胺培南/西司他丁 220 肿节风散片，骨炎托毒丸 516 治愈 环丙沙星，米诺环素 10 龟脓肿分枝杆菌复合群 否 阿奇霉素，利福平 110 头孢西丁，阿米卡星 49 肿节风散片 126 治愈 肿节风散片，阿奇霉素，利福平 11 偶发分枝杆菌 否 米诺环素 84 阿米卡星、亚胺培南/西司他丁，替加环素 26 养血止痛丸 80 治愈 米诺环素 12 脓肿分枝杆菌 是 阿奇霉素 84 阿米卡星 42 中药硬膏热贴敷，软外洗一号 96 治愈 阿奇霉素，左氧氟沙星 13 休斯顿分枝杆菌 是 克拉霉素 132 阿米卡星，头孢西丁，左氧氟沙星 56 温针治疗，桃红四物汤 158 治愈 克拉霉素，左氧氟沙星 14 脓肿分枝杆菌 否 米诺环素，利福平 60 阿米卡星、亚胺培南/西司他丁，左氧氟沙星 28 骨髓炎二号，解毒饮 70 治愈 利福平，左氧氟沙星 15 鸟分枝杆菌 否 克拉霉素，乙胺丁醇 340 阿米卡星 196 解毒饮，养血止痛丸 485 治疗中 克拉霉素，乙胺丁醇 16 脓肿分枝杆菌 否 阿奇霉素 87 阿米卡星，亚胺培南/西司他丁 30 骨炎托毒丸，肿节风散片，骨髓炎二号 88 治愈 骨炎托毒丸，加味益气丸，阿奇霉素 17 脓肿分枝杆菌 否 阿奇霉素 110 阿米卡星，头孢西丁 52 骨炎托毒丸，骨髓炎二号，养血止痛丸 105 治愈 骨炎托毒丸，养血止痛丸，阿奇霉素 18 脓肿分枝杆菌 否 阿奇霉素 31 阿米卡星，头孢西丁 28 骨髓炎二号，骨炎托毒丸 28 治愈 阿奇霉素 19 偶发分枝杆菌 否 克拉霉素 315 亚胺培南/西司他丁 78 骨髓炎二号，软外洗一号 350 治愈 克拉霉素，复方磺胺甲唑，利福平 20 偶发分枝杆菌 否 环丙沙星，复方磺胺甲唑 130 头孢西丁 196 养血止痛丸 375 治愈 环丙沙星，复方磺胺甲唑 21 偶发分枝杆菌 否 克拉霉素，复方磺胺甲唑 27 阿米卡星，替加环素 27 解毒饮 21 治愈 克拉霉素，复方磺胺甲唑 22 偶发分枝杆菌 否 莫西沙星 130 阿米卡星 21 肿节风散片，骨炎托毒丸，加味益气丸，中药硬膏热贴敷 110 治愈 骨炎托毒丸，加味益气丸，莫西沙星 23 偶发分枝杆菌 否 米诺环素 148 阿米卡星，头孢西丁 36 肿节风散片，骨炎托毒丸，骨髓炎二号，软外洗一号，中药硬膏热贴敷 133 治愈 米诺环素 24 偶发分枝杆菌 否 克拉霉素 128 亚胺培南/西司他丁 31 软外洗一号，中药硬膏热贴敷 146 治愈 克拉霉素 注：N/A表示数据不存在。

近年来，NTM感染发病率和患病率逐年上升，引发越来越多关注。一般认为，NTM不会在人与人及动物与人之间传播，水和土壤是其最大传染源^{[3, 8]}。皮肤NTM感染包括真皮、皮下脂肪组织及深层肌肉组织，随着感染扩散，可出现硬结、脓肿甚至形成窦道^{[3, 8]}。

NTM对常用医用消毒剂有较强抵抗力，感染多与医源性侵入性操作有关，常见于外伤、骨折、美容，以及穿刺、针灸等创伤性治疗^[17-20]。本研究中患者感染诱因多为针灸及非植入性外科手术，假体植入患者仅1例，与以往报道^{[4, 21]}假体植入为常见感染诱因不同。8例骨折术后感染(1、5、12、13、16、18、21、23号)为手术后期伤口不愈合并发感染，5例关节感染(6、7、10、11、14号)均与侵入性操作有关。24例患者中，13例(54.2%)有基础疾病，1例(4.2%)有糖皮质激素治疗史(11号)，3例(12.5%)有糖尿病史(3、10、13号)，5例(20.8%)有高血压/冠心病史(3、14、16、20、21号)，1例(4.2%)低蛋白血症(2号)，与文献^[21]报道感染多为免疫正常患者略有不同。NTM最常见感染部位为腕关节^[21]，但本研究中，膝关节感染数量排第一位，腕关节排第三位，这或许与多数患者为农民，平均年龄53岁，常年以体力劳动为主有关。24例患者从症状出现到确诊中位数时间为60(8~365)d，相比早期报道^[21-22]的10、20.8个月明显缩短，这与检验技术的进步和临床医生高度重视密不可分。

24例患者最常见感染病原菌为偶发分枝杆菌，其次是脓肿分枝杆菌，鸟分枝杆菌仅1例，但国外研究^[23]发现，鸟分枝杆菌是最常见NTM感染病原菌，提示NTM肺外与肺内感染类型可能存在一定差异。抗NTM治疗以经验为主，效果多数不确切，易并发严重不良反应，给患者带来附加痛苦，有患者出现耳毒性、肾损伤等不良反应，1例患者听力完全丧失^[4]。24例患者采用中药辅助治疗，21例患者进行手术治疗，治愈时间中位数129 d，治愈率83.3%(20例)，与以往报道^[4]相比，疗程明显缩短，且无明显不良反应。NTM骨与关节感染治疗中，手术清创发挥重要作用。中医辅助治疗，内服抗菌消炎，调整全身脏腑器官功能，增强免疫力，改善营养状况；外用膏药丸散、塌渍熏蒸，局部作用于感染病灶，活血祛瘀，消肿止痛，提高药物浓度，缩短治疗疗程，减少不良反应^[11-13]。

本研究中，50.0%患者形成窦道，20.8%出现肉芽肿；19例感染与医源性操作有关，13例患者免疫状况不良，涉及多关节感染，无一例血流播散性感染，且炎症指标无明确相关性，与文献^[4]一致。患者多数早期并无感染症状，最终66.6%确诊为慢性骨髓炎，这或许与NTM生长缓慢，常规检查难以发现病原菌，临床症状无明显特异性有关，因此，临床要警惕培养阴性标本，应通过多种培养鉴定手段，提高检出率，避免漏检。新兴的分子诊断技术，如宏基因组二代测序技术，可能在骨与关节感染诊断中发挥一定作用^[24]。及时、准确的早期诊断能够有效避免炎症反复发作，减少骨组织慢性化脓性感染发生。

本文回顾性研究了某三甲医院近五年确诊骨与关节NTM感染病例的菌种分布特点、临床特征及诊疗信息。NTM骨与关节感染早期诊断相对困难，治疗周期长，病情易反复。规范性、系统性治疗能有效减少耐药菌产生，提高治愈率。相较于单一西医治疗，中药辅助治疗显著缩短治疗疗程，减轻不良反应。中西医结合治疗可迅速、稳定地控制病情，明显缓解患者疼痛，患者多数恢复良好，可为骨与关节NTM感染临床诊疗与相关研究提供参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。