足菌肿，俗称“马杜拉足”，是一种长期存在于皮肤和皮下组织的慢性肉芽肿性病变。该病由Gill于1842年在印度马杜拉发现，故命名为“马杜拉足”，而“足菌肿”则由Carter在1860年首次命名。足菌肿分为真菌性足菌肿和放线菌性足菌肿。在全球范围内，真菌性足菌肿占40%以上^[1]。真菌性足菌肿主要流行地区包括美洲、非洲和亚洲的热带和亚热带的低收入地区，病例多发生在南纬15°和北纬30°之间^[2]。足菌肿病在国内较少见，真菌性足菌肿更为罕见，仅有散发病例报道和国外援助医疗队的经验总结。因病例十分罕见且病变早期症状不典型，临床医生缺乏认知，极易误诊误治。现分析某院2例国内首次报道由灰色马杜拉菌和黄曲霉引起的真菌性足菌肿病例，为真菌性足菌肿病的临床诊疗提供参考，以期减少误诊误治，降低截肢率，改善患者愈后和生存质量。

1.   病例1

1.1   病历资料

患者女性，农民，69岁，居住在海南省陵水县椰林镇。于2022年4月2日无明显诱因右踝外侧肿胀伴有白色脓点来某院就诊(图 1A)。曾就诊于当地私人诊所，给予口服阿莫西林/克拉维酸钾和静脉滴注药物(具体药物不详)，以及穿刺抽脓治疗，症状无明显改善。

图  1  右踝关节肿物及其组织培养16 d菌落形态和镜下观察

注：A为右踝关节脓点；B为沙保弱平板30℃培养16 d菌落形态；C为马铃薯葡萄糖平板刮去菌落表面灰色绒毛可见黑色硬块；D为菌落乳酸棉酚兰染色可见成链的椭圆形细胞(1 000×)。

Fig.  1  Morphology and microscopic observation of colonies from right ankle joint mass and tissue cultured for 16 days

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1.2   入院检查和诊疗经过

体温37℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压145/90 mmHg。白细胞计数8.32×10⁹/L，中性粒细胞百分比78.2%，红细胞计数4.27×10¹²/L, 血小板计数214×10⁹/L, 血红蛋白129 g/L。对患者右踝关节进行X射线﹑彩色B超﹑磁共振成像(MRI)检查，根据检查结果拟诊断为右踝关节软组织感染并脓肿形成，经验性对患者脓肿部位进行清创切除，并同时给予头孢他啶抗感染治疗，外用阿米卡星。

1.3   实验室检查和治疗

清创坏死组织(未见颗粒)送微生物实验室进行细菌和真菌培养。培养3 d，未见细菌生长；培养7 d可见暗色真菌生长。沙保弱平板和马铃薯葡萄糖平板培养16 d菌落形态为橄榄色或深灰色(图 1B、C)，刮去表面绒毛可见菌落形成黑色硬块(图 1C)。菌落乳酸棉酚兰染色可见成链椭圆形细胞(图 1D)，未见孢子。该真菌送广州金域检验中心进行ITS1/ITS4测序，结果显示与灰色马杜拉菌(GenBank No.LT726708.1)相似度为99.10%，最终诊断为真菌性足菌肿。由于患者拒绝使用抗真菌药物，临床医生根据检查结果对脓肿部位多次清创引流后症状得到缓解，患者于2022年4月18日出院，随访1年多无复发。

2.   病例2

2.1   患者资料

患者女性，57岁，于2023年10月20日因左臀部肿物5年入该院治疗。外院进行超声检查考虑结节性脂膜炎。

2.2   入院检查和诊疗经过

体温36.6℃，脉搏62次/min，呼吸20次/min，血压160/90 mmHg。白细胞计数6.48×10⁹/L, 中性粒细胞百分比60.6%，红细胞计数4.05×10¹²/L, 血小板计数263×10⁹/L, 血红蛋白141 g/L。左臀部肿物疼痛, 皮肤稍有发红，可触及肿块，边界不清，大小约6 cm×5 cm，有压痛并进行左臀部MRI检查。根据检查结果考虑结节性脂膜炎引起的左臀部肿物, 不排除肿瘤，并对患者脓肿部位进行手术切除。切开皮肤、筋膜后见大量的黄色脓液(图 2A)，使用双氧水及生理盐水反复冲洗，可见基底部有较多坏死组织，筋膜下及肌层有较多类似于花生米大小不一的黄色颗粒(图 2B)，切除肿物并清理坏死组织后可见空腔，使用大量双氧水及生理盐水反复冲洗创面，置入纱布引流，包扎创面。术后给予头孢唑林抗感染、补液等对症治疗。肿物组织经苏木精-伊红(H&E)染色病理提示，间质中见少量无定形或颗粒状钙化物，周围环绕增生纤维母细胞并伴有淋巴细胞、组织细胞等慢性炎症细胞浸润，细胞未见异型性(图 2C)。肿物组织六胺银染色病理提示大量真菌孢子(图 2D)。

图  2  左臀部肿物(内有颗粒)、组织病理染色及荧光染色后镜检和真菌培养菌落形态

注：A为肿块内大量黄色脓液；B为手术后空腔残留的黄色颗粒；C为H&E染色提示颗粒钙化物(400×)；D为六胺银染色可见大量真菌孢子(400×)；E为颗粒荧光染色可见有隔真菌菌丝(400×)；F为颗粒培养2 d可见黄色﹑半绒毛状菌落。

Fig.  2  Left buttock mass (with particles inside), histopathological and fluorescence staining microscopy, as well as colony morphology of fungus culture

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2.3   实验室检查和治疗

引流液中的黄色颗粒送微生物室分别进行生理盐水压片﹑革兰染色﹑荧光染色(图 2E)镜检，以及细菌、真菌培养。生理盐水压片，革兰染色及荧光染色镜检均可见有隔真菌菌丝；细菌培养3 d未见细菌生长，真菌培养2 d可见黄色、半绒毛状菌落生长(图 2F)。黄色菌落经形态学、飞行时间质谱和TS1/ITS4测序结果提示为黄曲霉。根据培养结果诊断为真菌性足菌肿，并在多次清创引流的基础上给予伊曲康唑分散片200 mg，每日一次。患者症状得到缓解，于2023年11月10日出院(医嘱用药1个月)，出院后随访3个月无复发。

3.   文献回顾

本研究通过检索知网﹑万方和维普数据库，纳入2000—2023年国内报道的5例完整真菌性足菌肿病例；通过检索PubMed，纳入2019—2023年国外真菌性足菌肿病例13例；加上该院诊断为真菌性足菌肿的2例病例，共对20例病例进行回顾性分析，见表 1。

4.   讨论

真菌性足菌肿是一种被忽视的热带疾病，一般是农村地区户外工作者被土壤中或植物和荆棘上的刺扎伤皮下组织而引起的真菌感染^[21]。至少有60种真菌能导致真菌性足菌肿，其中足菌肿马杜拉菌、灰色马杜拉菌、尖端赛多孢菌、波氏赛多孢菌、塞内加尔镰状孢菌是真菌性足菌肿最常见的病原体^[15]。真菌性足菌肿在世界分布极其不均，覆盖了苏丹、索马里、塞内加尔、印度、也门、墨西哥、委内瑞拉等一系列国家^[22]，南亚的印度、非洲的苏丹和南美洲的墨西哥发病率最高。但是随着旅游和移民的增多，世界上包括俄罗斯、德国、日本、伊朗、荷兰、法国和中国在内的许多国家均已有真菌性足菌肿的报道，例如在美国和欧洲发现的真菌性足菌肿病例多由热带地区移民引入^{[7-8, 10-12, 19-20]}。我国作为足菌肿的非流行地区，真菌性足菌肿发病率极低，2000—2023年，国内共报道真菌性足菌肿5例(河北1例，河南1例，浙江1例，重庆1例，海南1例)，加上该院发现的2例一共才7例，其中北方2例，南方5例，推断该疾病多发于南方地区^[3-7]。本研究中由灰色马杜拉菌和黄曲霉引起的真菌性足菌肿是国内首次发现，尤其是灰色马杜拉菌，该病原体第一次在中国国内分离出来，对微生物实验室工作者意义重大。该院临床医生最开始接触两个病例时均未考虑到真菌感染，当实验室分离出病原体才确诊。

本文研究资料中真菌性足菌肿发病年龄为25~79岁，平均年龄47岁。其中男性感染者12例，女性7例，性别不详1例，男性比女性更常见。根据外伤部位不同，真菌性足菌肿可发生于全身任何部位，但常见于四肢暴露部位，以足部最多见。本文统计显示，病变位于足部15例，占比78.9%；手部2例，占比10.5%；下颌部、臀部、手脚混合感染各1例，分别占比5.2%；病变的演变时间从22 d到30年不等。

真菌性足菌肿病的特点是无痛性皮下肿胀、多发性窦道、大量脓性分泌物和颗粒的存在。该病需与感染性皮肤疾病﹑骨髓炎、骨结核﹑骨肿瘤﹑结节性脂膜炎相鉴别^[7]。真菌性足菌肿的诊断除了依据临床表现外，关键是在脓液中或组织切片中找到颗粒状的病原体结构，颜色呈现为白色、黄色或黑色，少部分病例未见颗粒。颗粒直接镜检、真菌培养和组织病理学检查^[23]有助于确定真菌感染。真菌性足菌肿组织病理学检查呈炎性肉芽肿性改变，在多核巨细胞内及脓肿区域有可能找到真菌成分，糖原(PAS)染色及六胺银染色可更清楚的显现真菌，是真菌病诊断的金标准。当传统技术如基于培养和组织病理学技术不能在物种水平上识别病原体时，ITS区域的测序目前被认为是鉴定真菌种类的金标准^[9]。

足部X射线成像技术、超声(USG)和MRI都是早期诊断真菌足菌肿的放射学方法^{[8, 10, 13, 15]}。X线影像通常显示软组织肿胀﹑骨硬化、骨膜反应、骨质疏松症等，但在疾病的早期阶段，骨骼可能是正常的^[24]。真菌性足菌肿的病变很容易在骨中形成少量的空腔，组织病理学的相关研究^{[1, 8, 15]}显示真菌性足菌肿患者病变部位的USG和MRI可能具有“圆点”符号特征：MRI上高强度“圆”与肉芽肿浸润相关；中央低信号“点”对应真菌球或是颗粒，低信号区边缘为纤维基质。总之，在USG和MRI均可见的“圆点”符号症对真菌性足菌肿具有高度特异性，故临床医生碰到类似病例时应该重视影像学检查，从而有助于真菌性足菌肿的早期诊断，防止误诊和并发症的发生^[24]。

早期准确识别病原体、早期手术清创和切除病变组织，以及应用抗真菌药物是治疗真菌性足菌肿病的基本原则^[25]。广泛的局部切除病变组织是首选的治疗方法，如病例6，临床医生初始经验性怀疑肿物为细菌感染，采取手术切除加清创并结合抗菌药物治疗也使病情得到缓解。虽然患者后续拒绝服用抗真菌药物，但随访一年多无复发，说明单纯手术切除也能缓解该疾病。伊曲康唑是治疗真菌性足菌肿的一线药物，在效果不好的情况下可以考虑替换伏立康唑、泊沙康唑或特比萘芬单独或联合使用^{[10-12, 14-15, 19]}。综上所述，单纯手术切除病变部位加上清创引流或是单独使用抗真菌药物都能使真菌性足菌肿病得到缓解，但是手术联合抗真菌药物效果最好，可降低复发率^{[4, 7, 11-13, 15-16]}。

真菌性足菌肿是一种国内罕见的深部真菌病，像海南这样潮湿而闷热的热带和亚热带地区存在引起真菌性足菌肿的各种病原体，需引起高度重视。农业工作者应避免赤足行走，受伤后消毒伤口是预防该病发生的重要措施。另外，临床医生和实验室工作人员应该提高对真菌性足菌肿这种少见疾病的认知，做到早诊断、早治疗。